イスラエルが世界の保健当局に早期に心筋炎の警告を発した背景にある安全記録

2021年19月28日、イスラエル保健省は、ファイザー社製新型コロナウイルスワクチン接種後に発生した心臓関連の安全性に関する新たな兆候について、大西洋両岸の保健当局に警告を発した。

この警告は、イスラエルが世界で最も迅速なワクチン接種キャンペーンの一つを開始し、世界的なワクチン接種の展開において最前線に立ったわずか2カ月後に発せられた。

同日、保健省は欧州医薬品庁に対し、「若年層（16～30歳）における心筋炎／心膜炎の安全性シグナル」について調査中であり、既に約40件の症例報告を受けていると通知した。同日付けのCDC内部タスクメモには、イスラエルで「特に若年層において多数の心筋炎の報告」が見られており、この問題についてCDCおよびFDAの担当者と協議するよう求めていると記録されていた。このメッセージには「重要度：高」と記されていた。

3日後、イスラエル保健省疫学副局長のロイ・シンガー博士は、CDCに直接宛てて次のように書簡を送った。「ファイザー社製COVID-19ワクチン接種後間もなく、若年層に多数の心筋炎および心膜炎の症例が見られます。CDCの関連専門家とこの問題について協議したいと考えています。」

それはあらゆる意味で、「ヒューストン、問題発生だ」という瞬間だった。

警鐘は鳴らされた。しかし、イスラエルの保健当局は一体何を見て警鐘を鳴らしたのだろうか？そして、その警告はいつ、どのように医師や一般市民に伝えられたのだろうか？

EXCLI Journalに新たに掲載された私たちの研究では、これまで公開されたことのないイスラエル保健省の内部医薬品安全性監視データセットを明らかにし、分析しています。このデータセットは、身元を伏せている内部告発者から提供されたものです。ファイル自体はヘブライ語で「ファイザーへの入院および死亡報告」というタイトルで、ワクチン接種キャンペーン中に保健省が記録した詳細な症例報告が含まれています。

ワクチン関連心筋炎が安全性の懸念事項として確立された後、何年も経ってから記録が再構築されたわけではない。それは、兆候が現れたまさにその瞬間に構築されていたのだ。 

提供されたデータセットは、8つの累積バージョンから構成されており、いずれも2021年3月25日を最初の作成日としています。この記録は、新たな症例が追加され、既存の報告書が追加の臨床情報に基づいて改訂されるにつれて、1年以上にわたって繰り返し更新されました。最終バージョンは2022年5月9日までを網羅しています。

イスラエルが国際社会に警鐘を鳴らしてからわずか3週間余り後の3月25日には、すでに157件の入院報告と46件の死亡報告が記録されていた。入院報告のうち65件は心筋炎または心膜炎に関するものだった。

データセットの最終版では、531件の入院報告のうち250件（ほぼ半数）に心筋炎または心膜炎が記載されていた。30歳未満の患者では、211件の報告のうち151件（70%以上）に心筋炎または心膜炎が記載されていた。

このデータセットには人口分母がないため、ワクチン接種者の間でこれらの事象がどのくらいの頻度で発生したかは分からず、報告書自体も因果関係を立証するものではありません。しかし、これらは単に受動的な報告システムに格納されていた報告書ではありませんでした。 

彼らは、入院や死亡を含む重篤な事象を記録し、詳細な臨床情報を保健省の内部記録にまとめ、随時更新し、評価のためにファイザー社に報告した。これらの症例がこの記録に含まれ、ファイザー社に送付されたことは、因果関係が確立されていなくても、ワクチン接種と時間的または臨床的に十分に関連性があるとみなされ、医薬品安全性監視の記録と評価が必要と判断されたことを示している。保健省自身も既に心臓関連の安全性シグナルを特定して報告しており、その警告が発せられた後も報告は蓄積され続けた。

報告された事象を分析し、伝達のタイムラインを再構築し、医療従事者と一般市民にいつ、どのように情報が伝達されたかを検証しました。分析結果を独自に検証・再現できるようにするため、個人を特定できる可能性のある情報を削除した匿名化された症例レベルのデータセットを補足ファイルとして公開しました。詳細な報告書は、報告対象となったワクチンの製造元である民間製薬会社ファイザーのために作成されたものでしたが、その基礎となる記録はこれまで公開されていませんでした。大規模なワクチン接種キャンペーン中に発生した深刻な有害事象を記録した文書も、一般市民の精査に公開されるべきです。

レコードの中身

8 つの累積バージョンにより、ワクチン接種キャンペーンの初期数か月から 2022 年 5 月までの記録を追跡できます。ファイルが増え続けるにつれて、心臓のシグナルは減少しませんでした。最終バージョンでは、531 件の入院報告のうち 250 件、ほぼ半数に心筋炎または心膜炎が現れました。30 歳未満の患者では、211 件の報告のうち 151 件、70% 以上で現れました。

若い男性の間では、その傾向はさらに顕著だった。20歳未満の男性では、入院患者の85%が心筋炎または心膜炎によるものだった。20歳から29歳の男性では、その割合は82%だった。

この傾向は男性に限ったものではなかった。20歳未満の女性では、入院報告16件のうち11件が心筋炎または心膜炎によるものであり、20～29歳の女性では35件のうち6件が同様の症状を示した。

若い年齢層の症例報告には、2回目の接種後に病院に搬送された9歳の少女のケースが含まれていた。 

心筋炎または心膜炎を患った30歳未満の患者151人のうち、99人（約3分の2）は、記録に特筆すべき病歴が記載されていなかった。

このデータセットには、67件の死亡例も含まれていた。そのうち9件は50歳未満の死亡例だった。9件のうち2件で心筋炎が記録されていた。1件は22歳の女性で、2回目の接種後に劇症型心筋炎と心原性ショックを発症し死亡した。

警告はどうなったのか？

イスラエルからの警告は2月28日に出された。米国では、ワクチン接種後の心筋炎の認識と報告に関するCDC（疾病対策センター）のガイダンスが臨床医に提供されるのは5月28日だった。 

3月10日、CDCとFDAの職員は「心筋炎対応.docx」というタイトルの内部対応文書を配布した。その中で、「保健省は、この有害事象の症例が約40件報告されたと述べている。これらの症例に関する詳細な情報は提供されていない」と記されていた。同じ対応文書では、2月23日時点でVAERSに報告された心筋炎の症例​​はわずか27件だったと指摘されている。参考までに、イスラエルの人口は1000万人未満であるのに対し、米国は3億3000万人以上である。イスラエルはワクチン接種キャンペーンで先行していたが、それでもその差は顕著だった。イスラエルでは約40件の報告に対し、米国全体ではVAERSに27件の報告があった。

3月15日、CDCはイスラエル保健省の職員に対し、イスラエルのワクチン安全性監視システムからのデータをワクチン安全性技術作業部会（VaST）に提出するよう要請した。イスラエルはこれに同意した。3月24日、CDCは特に、イスラエルの承認後の安全性監視と、ワクチン接種後に報告された死亡に関する情報を提示するよう求めた。

4月5日、イスラエルの保健当局は、 CDCとFDAの職員が出席したVaST会議で、3月31日までの最新のワクチン安全性データを発表した。発表では、心筋炎または心膜心筋炎が62例報告され、そのうち56例は2回目の接種後に発生した。また、心膜炎が15例報告された。さらに、ワクチン接種後間もなく報告された入院172例と死亡48例も含まれていた。2回目の接種後に報告された心筋炎または心膜心筋炎56例のうち、50例は男性で、年齢分布を見ると若い男性に顕著な集中が見られた。

会議後、CDCの安全監視報告書の草案には、「イスラエルの同僚が報告した心筋炎の兆候は、米国の安全監視システムでさらに検討されるべきである」と記された。「今後の分析要請」の項目では、特に「イスラエルからのデータに基づき」、他の安全監視システムで心筋炎を調査するよう求めている。

2021年5月10日、FDAがファイザー製ワクチンの緊急使用許可を12～15歳の青少年に拡大した時点で、イスラエルの保健当局は10週間以上前にCDCとEMAに対し心筋炎の兆候について警告しており、5週間前にはVaSTでCDCとFDAの担当者に最新の安全性監視データを提示していた。しかし、米国の医師がワクチン接種後の心筋炎の認識と報告に関するCDCの正式なガイダンスを受け取ったのは5月28日になってからであり、FDAの警告が出たのは6月下旬になってからだった。

6月23日、ACIPは心筋炎のシグナルを正式に審査し、mRNAワクチンの利点は、青年や若年成人を含め、引き続きリスクを上回ると結論付けた。その2日後の6月25日、FDAは緊急使用許可（EUA）のファクトシートを修正し、心筋炎と心膜炎に関する警告を追加した。また、CDCは臨床医と患者向けの教育資料を作成した。

最初の警告が記録されてからほぼ4か月が経過していた。その間、深刻な心臓疾患は保健省の内部記録に記録され続けていたが、医師や一般市民にはまだ正式に警告が伝えられていなかった。CDCは7月の報告書で、調査対象となった症例の急性期の臨床経過を「概ね軽症」と表現した。転帰が判明している入院患者304人のうち、調査時点で95%が退院しており、死亡例は報告されていなかった。多くの患者は保存的治療で症状が改善していた。

7月までに、制度的な枠組みは明確になった。ワクチン関連心筋炎はまれであり、特に2回目の接種後の若い男性に集中しており、急性期の臨床経過は概して軽度であり、新型コロナウイルス感染症のリスクに比べれば軽微である、というものだ。

公式の安心保証は正当化されるものだったのか？

本研究では、医薬品安全性監視データセットの分析に加え、その安心感の根拠となる科学的証拠を段階的に検証した。その結果、はるかに複雑な実態が明らかになった。

例えば、香港で行われたある研究では、2回目の接種後に心筋炎を発症した男子青少年が約2,700人に1人の割合で確認された。この結果は非常に懸念されるものであり、2021年9月、香港の保健当局は、2回目の接種後に心筋炎を発症するリスクを明確に指摘し、12歳から17歳の青少年にはファイザー社製ワクチンの接種を2回ではなく1回のみとするよう勧告した。

イスラエルでの経験は、我々の分析にとって特に重要である。メボラック氏らは、保健省の調査から発展し、我々が検討した資料と大幅に重複する研究において、16～19歳の男性で最もリスクが高く、2回目の接種後におよそ6,600人に1人の割合で発生したと報告している。しかし、この研究は臨床的に確認された心筋炎を特定することを目的としており、21日間の観察期間が用いられた。したがって、6,600人に1人という推定値は、より広範な心臓イベントではなく、その特定のエンドポイントと追跡期間に適用されるものである。 

比較対象を同じ21日間の期間に限定した場合でも、心筋炎の分析には含まれていない重篤な症例報告が男性で52件、女性で36件追加で確認されました。さらに、内部ファイルに記載されている心筋炎および心膜炎の報告のうち約12%は、ワクチン接種後21日以上経過してから発生しており、これは初期の研究で使用された追跡期間を超えています。そのような報告の1つとして、ワクチン接種後29日目に心筋炎で入院した18歳の症例がありました。

私たちのデータセット自体は入院と死亡に限定されていたため、無症候性の心筋障害や軽症の症状を捉えることはできませんでした。777人の病院職員を対象とした前向き研究では、mRNA-1273ブースター接種後の系統的なバイオマーカー検査により、22人（2.8%）にワクチン関連心筋障害が認められましたが、そのほとんどは無症状で、心筋炎の臨床診断もありませんでした。これらの結果は、ワクチン関連心臓障害をまれであると単純に特徴づけることを複雑にしています。なぜなら、観察される頻度は、測定対象と、それをどれだけ積極的に探しているかに部分的に依存するからです。

これらの症例は概して軽度で一過性であったという主張も精査に値する。臨床症状が急速に回復したからといって、心臓自体が完全に回復したとは限らない。2022年に行われた、ファイザー社製ワクチンの2回目の投与後に心筋心膜炎を発症した16人の青年を対象とした研究では、全員が臨床的に改善したが、3～8か月後には11人にガドリニウム造影剤による遅延増強（心臓MRIにおける異常所見）が認められた。これらの所見の長期的な意義は依然として不明であるが、臨床症状が急速に回復したからといって、心臓の損傷自体が一過性であったとは断定できない。

私たちはまた、新型コロナウイルス感染症がワクチン接種よりも心臓に危険であるという主張の根拠となる論理についても検証しました。ワクチン接種と感染は、まるでどちらか一方しか選択肢がないかのように、代替リスクとして提示されることがよくありました。しかし、ワクチンは感染を確実に予防するものではないため、ワクチン接種を受けた人でも両方のリスクにさらされる可能性があります。したがって、ワクチン接種による心臓へのリスクと感染によるリスクのどちらかを選択するという形で比較することは、誤解を招く可能性があります。なぜなら、ワクチン接種によって感染という競合リスクが取り除かれるかのように暗黙のうちに扱われているからです。実際には、ワクチン接種によって、依然として存在するリスクに新たなリスクが加わる可能性があるのです。

また、いくつかの大規模研究は、新型コロナウイルス感染症が心臓への脅威をより大きくするという主張に真っ向から異議を唱えている。イスラエルで行われた約80万人のワクチン未接種者を対象とした大規模研究では、SARS-CoV-2感染後の急性期後心筋炎や心膜炎の増加は見られなかった。その後、100万人以上の子どもと青少年を対象とした英国の研究では、新型コロナウイルス関連の死亡者はなく、新型コロナウイルス関連の集中治療室への入院は7件未満であり、心筋炎と心膜炎はワクチン接種群でのみ確認された。

また、一部の研究では、ワクチン接種または新型コロナウイルス検査陽性という、直近に発生した事象に基づいて心筋炎を分類しており、ワクチン接種が直前に行われた場合でも、感染が原因と判断される可能性がある。このような大規模な観察研究の一つでは、このような曝露分類が用いられた。また、北欧で行われた23万人を対象とした研究では、16～24歳の男性は、新型コロナウイルス感染後に100,000万人あたり1.37件の心筋炎超過症例が見られたのに対し、19回目のワクチン接種後には5.55～18.39件であった。

これらの研究結果は、ワクチン関連心筋炎はまれで、一般的に軽度で一過性であり、新型コロナウイルス感染症の心臓リスクよりも懸念が少ないという、従来の制度的な見解に異議を唱えるものである。

何が問題だったのか？

2021年5月10日、FDAがファイザー製ワクチンの緊急使用許可を12歳から15歳の青少年にまで拡大した時点で、心筋炎の兆候は10週間以上前から知られており、イスラエルの最新の安全性監視データでCDCとFDAの担当者に提示され、CDCによってさらなる調査のために指摘されていた。しかし、米国の医師がCDCから正式なガイダンスを受け取るのは5月28日になってからであり、FDAの警告が出たのは6月下旬になってからだった。

そのタイミングは特に重要だった。ワクチン接種の対象が、新型コロナウイルス感染症の重症化リスクが非常に低いものの、特に男性に心臓への影響が顕著に現れ始めた若い世代にまで拡大されていたからだ。ワクチン接種の是非を判断する親や若者は、そのリスクについて既に分かっていることと、まだ不明な点があることを知る必要があった。

もしその信号が積極的な調査とCDCおよびEMAへの警告を必要とするものであり、その後CDCによってさらなる調査のためにフラグが立てられたのであれば、なぜ医師や一般市民への早期警告も必要とされなかったのだろうか？

同様の遅れは、臨床現場での認識と報告にも影響を与えた。警告を受けなかった医師は、胸痛などの症状と最近のワクチン接種との関連性に気づきにくく、可能性を調査したり、症例を報告したりする可能性が低くなるかもしれない。どれだけの症例が早期に認識されたのか、あるいは入院や死亡がどれだけ防げたのかは分からない。しかし、一つ確かなことは、ワクチン接種がより若い青少年に拡大される前の5月の時点で、心臓の安全性に関する警告信号が赤く点滅していたということだ。

リスクコミュニケーションにおいては、タイミングと表現方法が極めて重要です。インフォームドコンセントは、既知のリスクがどのように提示されるかに左右されます。しかし、最終的にリスクが伝えられた際、それは稀で、一般的に軽度であり、新型コロナウイルス感染症のリスクに比べれば取るに足らないものとして提示されました。これは、より広範な証拠が正当化するものではない安心感を与えるものでした。

真に意味のあるインフォームド・コンセントには、その安心感の根拠となる証拠に関する透明性も必要です。民間製薬会社であるファイザーは、入院や死亡に関する詳細な報告を受けていましたが、その根拠となる記録は一般公開も独立した検証もされていませんでした。そのため、私たちは匿名化されたデータセットを公開し、他者が自ら証拠を検証できるようにすることが不可欠だと考えました。

ワクチン接種キャンペーンの「世界の実験場」であるイスラエルは、2021年2月末までに警告を発した。CDC（米国疾病予防管理センター）とEMA（欧州医薬品庁）にも警告が伝えられた。ファイザー社も詳細な報告書を受け取っていた。しかし、医師や一般市民は何も知らされず、全容が明らかにされることはなかった。それから5年以上経った今、ようやくその記録が公開された。