インフルエンザワクチンは死亡を防ぐのか？

ランセット地域保健―ヨーロッパ

編集者様へ、

私の手紙は、極めて重要なテーマ、すなわちインフルエンザワクチンがインフルエンザ関連死に及ぼす影響について述べています。これはワクチン有効性（VE）研究における究極の評価項目ですが、テストネガティブデザインを採用したほとんどの研究では、この点が考慮されていません。

Faksovaら（2026年1月）は、貴誌に、北欧3か国の高齢者（65歳以上）を対象とした2024～2025年のインフルエンザワクチン大規模コホート研究の結果を報告しました。インフルエンザ関連死亡に対するワクチン有効率（VE）は63%と推定され、これはリスク比（RR）0.37に相当します。この結果の信頼性はどの程度でしょうか？感度分析ではどのような結果が示されていますか？

著者らは、観察研究における大きな脅威である交絡バイアスを回避するために、マッチングデザインを採用した。コホート内のワクチン未接種者とワクチン接種者を、主要な併存疾患を含むいくつかの変数に基づいてマッチングさせた（1対1のマッチング）。

スウェーデンは死亡率分析に含まれておらず（サンプル数が少ないため）、死亡率グラフは国別（デンマーク、フィンランド）に表示されています。本稿では、100万人を超えるマッチングコホートであるデンマークのデータについて検討します。

ワクチン接種状況別の累積死亡率グラフは、対応する基準日から14日後の日付で表示されました。ワクチン接種者の場合、基準日はワクチン接種日であり、ワクチン未接種者の場合、対応する基準日はカレンダー上の任意の日付でした。この点については、後ほど彼らの健康状態について説明する際に改めて触れます。

インフルエンザ関連の死亡者数180人に基づくと、デンマークにおけるリスク比は0.37（有効性63%）でした。分母である人年数はほぼ同じであるため、死亡者数の単純な比率でもほぼ同じ結果が得られます（48/132 = 0.36）。

著者らは、交絡バイアスの一種である「健康なワクチン接種者効果」を認識しており、ワクチン接種による影響が期待されないいくつかの結果を検討した。これらは「ネガティブコントロール結果」と呼ばれる。全死因死亡はそのような結果の一つであった。インフルエンザによる死亡は全死因死亡のごく一部（2%未満）であり、インフルエンザワクチンが他の原因による死亡に影響を与えるとは考えられないからである。このエンドポイントの結果（グラフと推定値）は、長い補足付録に埋もれており、本文では「ネガティブコントロール結果」という小節で一文だけ述べられている。

明らかに、マッチングでは健康なワクチン接種者バイアスを取り除くことができなかった。死亡率グラフは乖離し、定量分析の結果、「リスク比」は0.54（擬似有効性46%）となった。ここでも、分母が似ているため、死亡者数の単純な比率は、全死因死亡数（3,871/7,329 = 0.53）で割っても、インフルエンザ関連死亡数の少なさ（3,823/7,197 = 0.53）を差し引いても、ほぼ同じ結果となる。マッチングを行ったにもかかわらず、ワクチン接種者は非接種者よりも健康であったという証拠があり、インフルエンザ関連死亡の推定リスク比（0.37）は著しく偏っている。考察では、著者らはその影響を軽視しようとしている。

インフルエンザ関連死亡率に対する交絡因子の影響は非常に明白であり、その影響は大きく、過大評価されたVEを修正するのは容易ではありません。著者らは「これらのネガティブコントロール結果に基づくVE推定値をインフルエンザVE結果の直接較正に使用することに対して注意を促している」と述べています。私は「バイアスを除去する」という意味で「直接較正」という表現を使うことには注意を促したいと思います。また、真実に近づくための努力を一切せずに、インフルエンザ関連死亡率に対する著しく偏った推定値を提示することにも注意を促したいと思います。

ある補正方法によれば、2つのバイアスのかかったリスク比、RR（インフルエンザによる死亡）/RR（インフルエンザ以外の原因による死亡）= 0.37/0.54 = 0.69 を割ります。これは、前者（0.37）に後者の逆数（1/0.54 = 1.85）を掛けることに相当します。この方法の起源とその根拠については、別の箇所で説明されています。（表S12に示されたE値は、このトピックに関連しています。しかし、著者らは、全死因死亡率のE値が「暗示的バイアス」ではなく、実際の最小限の健康なワクチン接種者バイアスであることを認めていません。これは、因果関係のRRが約1であるためです。）

さらに、バイアスの大きさが過小評価されていたという点もある。

著者らは、その期間におけるインフルエンザ関連の転帰に対するワクチン接種の効果は期待できないとして、分析を指標日から2週間後に発生した死亡に限定した。しかし、全死因死亡（実質的にはインフルエンザ以外）に対する同様のアプローチは、健康なワクチン接種者効果の過小評価につながった。ワクチン接種を受けた人は、指標日から2週間以内に様々な原因で死亡する可能性は低かった（「より健康」であった）のに対し、その期間内に様々な原因で死亡するリスクがあるほど「重症」であった人の多くはワクチン接種を受けていなかった。ワクチン未接種者（暦日でマッチング）には、インフルエンザ以外の早期死亡例が欠落している。さらに、著者らは無作為化試験を模倣したと主張しているため、治療開始後2週間をスキップすることは容認できない。

グラフをインデックス日まで遡って拡張すると、より大きな乖離が示され、これはマッチング後の残存交絡バイアスがより強いことを意味します（図）。

一定の傾きを仮定すると、ワクチン未接種者で見落とされた早期死亡者数（インフルエンザ以外の原因による死亡者約1,200人）を推定し、全死因死亡の正しい「リスク比」を推定することができます。その値は小さくなります。最初の2週間を切り捨てたことで、健康なワクチン接種者バイアスの真の大きさが人為的に小さくなりました。

インフルエンザ関連死の補正方法を用いると、

RR（インフルエンザによる死亡）= 0.37 × (1/0.45) = 0.37 × 2.2 = 0.81

乗数である2.2は、バイアス係数またはバイアス補正係数と呼ばれます。これは多くの国で（新型コロナウイルスワクチンに関して）推定され、一貫して2から3の範囲であることがわかっています。デンマークも例外ではありません。

感度分析の結果を以下の表にまとめました。

RR = 0.81 の約 95% 信頼区間は [0.55, 1.1] であり、VE = 19% の対応する区間は [45%, -10%] です。これは 63% の有効性とはかけ離れており、有効性がほぼゼロである可能性もあります。

インフルエンザワクチンについては、死亡率をエンドポイントとしたランダム化比較試験はこれまで実施されておらず、従来の交絡因子除去法では、本研究のように健康なワクチン接種者バイアスを除去することはできません。このバイアスを除去する代替手法として、回帰不連続法があります。これは比較的新しい手法であり、広く知られていません。

簡単に言うと、回帰不連続デザインは、例えば65歳における人口のワクチン接種率の政策に関連した急激な変化に基づいています。その年齢層（例えば65～70歳と60～65歳）の死亡率を比較します。65歳を少し過ぎた人々と65歳を少し下回る人々を比較するため、両グループはワクチン接種率を除けばほぼ同様です。ワクチン接種が効果的であれば、その年齢層（60～70歳）における典型的な死亡率の傾向から何らかの逸脱が見られると予想され、これは65歳で回帰直線が不連続になることを意味します。ワクチンの有効性は、データから計算することもできます。

これまでのところ、インフルエンザワクチンの研究でこのデザインを採用したのは2件のみである。1件は英国（対象年齢を65歳で区切る）、もう1件は中国（対象年齢を70歳で区切る）で行われた。対象年齢を区切る年齢付近でワクチン接種率が大幅に上昇したにもかかわらず（英国では約20パーセントポイント、中国では約30パーセントポイント）、どちらの研究でもインフルエンザワクチンが死亡や入院に影響を与えるという証拠は見つからなかった。

英国で行われた研究の重要な結果を以下に示します。65歳におけるワクチン接種率の急激な上昇（左図）は、死亡率の不連続性（右図）とは関連していませんでした。

無作為化比較試験は実施されないため、高齢者のインフルエンザ関連死に対するインフルエンザワクチンの効果の有無、そして効果がある場合、その強さ（または弱さ）を判断するには、このような研究がさらに必要です。ファクソワらの研究では、60%の有効性には到底及ばなかったことは確かです。

ほぼ同時期に発表された別の論文で、ファクソワらは北欧3カ国での研究について論じている。彼らは次のように述べている。

「いくつかの補足的な分析手法を適用することができる。これには、事前イベント発生率比（PERR）調整、回帰不連続分析（RDA）、およびネガティブコントロール結果分析が含まれる。このような手法を用いることで、結果を文脈化し、知見の頑健性を向上させることができる。」

全く同感です。私がここで用いた補正方法はPERR調整に由来しており、彼らが回帰不連続性分析から得た結果を見るのが楽しみです。

掲載論文に関するご意見・ご感想の提出期限（オンライン掲載後8週間以内）を過ぎてしまい、また、ジャーナルが要求する400語以内の文章で科学的な内容を伝えることは不可能だったと思われます。ちなみに、これらの制約はどちらも紙媒体の雑誌向けのものであり、デジタル時代の科学誌にはそぐわないものです。

というわけで、ここに私の手紙を掲載します。もし貴誌に掲載されていたら、著者たちは返答していたでしょう。しかし、今は沈黙を守っているのかもしれません。結局のところ、彼らの研究は「科学」と銘打たれた雑誌に掲載されたのに対し、私の研究はそうではなかったのですから。

引き続きよろしくお願いいたします。

エヤル・シャハール、医学博士、MPH

名誉教授

Mediumからの再掲載