2025年6月、予防接種諮問委員会（ACIP）は、ロバート・F・ケネディ・ジュニア保健長官によって任命された新体制の下で最初の会合を開催した。国民の期待は明確だった。この新委員会は、新医薬品の日常的な使用を推奨する前に、厳格さ、独立性、そして証拠に対する批判的な検証を回復するだろう、というものだった。
議題の中で最も重要な項目の1つは、メルク社の新しいRSウイルスモノクローナル抗体であるクレスロビマブを、健康な新生児への日常的な使用に推奨するかどうかであった。新製品として販売されているものの、構造と機能は2023年に承認されたサノフィ・アストラゼネカ社のニルセビマブとほぼ同一である。
委員会は最終的に5対2で勧告を承認した。この採決は、CDC（疾病対策センター）によるプレゼンテーションを受けて行われたもので、プレゼンテーションでは安全性データが安心できる内容であることが示され、委員のほとんどが安全上の懸念はないと結論付けた。
しかし、その安心感は正当なものだったのでしょうか？そして、それは一体何に基づいていたのでしょうか？
発作の信号とその提示方法
2025年6月のACIP会議において、メンバーはCDCのワクチン安全性データリンク（VSD）から提供された、ニルセビマブ投与後のけいれんに焦点を当てた安全性に関するスライドを見せられた。データは生後0～37日の乳児と生後38日から8ヶ月未満の乳児の2つの年齢グループに分けられていた。どちらのグループもけいれんのリスク比が上昇していた（それぞれ3.50と4.38）が、どちらも「有意ではない」とされていた。統合解析は提示されなかった。
しかし、メアリーアン・デマシ博士が後に報告したように、2つのグループを1つのコホートに統合すると、全く異なる結果が得られた。発作リスクが約4倍に増加し（相対リスク3.93、95%信頼区間1.21～12.79、p=0.02）、統計的に有意な結果となった。この統合されたシグナルは、委員会には提示されなかった。
米国のスケジュールではまさに乳児の定期予防接種が始まる時点である38日目に層別化するという決定には、明確な生物学的正当性がなく、シグナルをXNUMXつのより小さなグループに分散させることで、統計的有意性が事実上消去された。
二つ目の設計上の選択が問題を複雑化させた。CDCの分析では、自己管理されたリスク期間を適用し、最初の7日間のみを「リスク期間」とし、8日目から21日目を「コントロール期間」としていた。そのため、8日目以降に発生した発作は、製品関連の影響を反映している可能性が高いにもかかわらず、背景発生率にカウントされてしまった。標準的な医薬品安全性監視の実務では、単一の狭いカットオフではなく、複数の期間で試験を行うことが求められている。
これらの分析的決定は重要でした。クレスロビマブを推奨する投票は5対2で可決されました。もし委員たちが、統合された発作リスクと、神経系イベントにおける試験レベルの一貫した不均衡を示していたならば、わずかXNUMX票の差で結果は変わっていたでしょう。
最後に、デマシ氏が強調したように、懸念は特定のブランド薬に限ったものではありません。ニルセビマブとクレストロビマブの構造的類似性を考慮すると、発作リスクはクラス効果である可能性が高いと考えられます。つまり、プール解析の省略は単に統計的な詳細を不明瞭にしただけでなく、現在使用されているすべてのRSVモノクローナル抗体に直接影響を与える情報を隠蔽したことになります。
これらの発見は、独立した再分析によって初めて明らかになったものです。デマシ博士の研究がなければ、一般の人々だけでなく、投票するACIP会員にも知られずにいたかもしれません。
ACIPが考慮しなかった死亡率の見通し
CDCがACIPに提出したプレゼンテーションには、メルク社のクレスロビマブとサノフィ・アストラゼネカ社のニルセビマブのいずれのRSVモノクローナル抗体についても、臨床試験の死亡率データの統合的なレビューは含まれていませんでした。両製品ラインの試験結果において、治療群と対照群の間で死亡率に一貫して顕著な不均衡が見られることを考えると、この欠落は驚くべきものです。
ニルセビマブ：腕別死亡数
FDAによるニルセビマブの統合審査では、小児臨床試験全体で観察された死亡例に「予期せぬ不均衡」が明確に指摘された。データは以下のとおりである（表49、117ページ）。
- お試し03：ニルセビマブ投与群2名中968名が死亡、対照群3名中479名が死亡。
- トライアル04（メロディー）: ニルセビマブ投与群4名中1,998名が死亡、プラセボ投与群0名中996名が死亡。
- トライアル05（メドレー）ニルセビマブ投与群5名中613名が死亡、パリビズマブ投与群1名中304名が死亡。
- お試し08: ニルセビマブ投与群1名中60名が死亡。同時対照群なし。
合計：ニルセビマブ投与群12名中3,710名が死亡、対照群4名中1,797名が死亡。治療群の死亡率は0.32%、対照群の死亡率は0.22%でした。この不均衡は絶対値としては小さいように見えるかもしれませんが、予想外のものであり、一貫して一方方向に推移しています。
クレスロビマブ：治療群別死亡数
FDAが2025年に実施した、 ACIP（予防接種諮問委員会）で検討中のクレスロビマブに関するリスクレビューでは、2つの主要な臨床試験で同様の傾向が示されている。
- クレバー（MK-1654-004）: クレソビマブ投与群7人中2,409人が死亡、プラセボ投与群3人中1,202人が死亡。
- スマート（MK-1654-007）クレソビマブ投与患者約8名中500名が死亡、パリビズマブ投与患者約4名中500名が死亡。
両方の研究を通じて： 15による死亡 治療群と 7 コントロールで。
FDAの審査官は症例検討後に死亡原因をクレスロビマブによるものとはしなかったものの、数値の不均衡については明確に認めた。
脚注に隠された死
MELODY試験の2023年更新版では、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに掲載された論文で、ニルセビマブ投与群で4例の死亡が報告された一方、プラセボ投与群では死亡例はなかったと報告され、これらの死亡は治療とは無関係と判断されたため、本剤は安全であると結論付けられた。
しかし、治験の補足資料を詳しく見てみると、状況は異なってくる。CONSORTフローチャートの下に、ニルセビマブ投与群で5人目の死亡例があったことを記した脚注がある。その脚注には、361日目までの4人の死亡例が安全性解析に含まれた一方、440日目の1人の死亡例は除外されたと説明されている。
この除外は、投与後約510日間の安全性追跡調査を事前に規定した治験実施計画書の内容と一致しない。この定義によれば、440日目に発生した死亡は、意図された安全性追跡期間内に該当する。
メルク社のCLEVER試験でも同様の曖昧さが見られる。365日間の観察期間中に、クレスロビマブ投与群で7人、プラセボ投与群で3人の死亡が報告されたが、いずれも「無関係」として片付けられた。
しかし、CDCの発表資料には、医師の指示により乳児が正式に試験への参加を中止した後、487日目にさらに1件の死亡例があったという注釈も含まれていた。この症例が7件の死亡例に含まれるのか、それとも別個に扱われたのかは依然として不明である。
この期間外の事例は詳細に取り上げられている一方で、期間内の7件の死亡については原因や時期の内訳を示さずに合計のみが示されているという事実は、透明性に対する恣意的なアプローチを示唆している。このような報告慣行は、独立した審査官が死亡パターンが偶然によるものなのか、あるいはより詳細な調査が必要なのかを判断することを妨げている。
メルク社のSMART試験でも同様の傾向が見られました。この試験では、クレスロビマブ投与群では8例の死亡がみられたのに対し、パリビズマブ投与群では4例の死亡がみられました。この試験でも、研究者らはいずれの死亡にも「関連性」はないと結論付け、時期や原因別の詳細な内訳は示されていません。
ここで重要なのは因果関係ではなく透明性です。死者数がこれほど少ないのであれば、読者やアドバイザーはメインデータセットのすべての死者数を把握できるはずです。ところが、掲載された論文ではある数字が報告されているのに対し、補足資料では別の数字が示されています。
このような選択的な報告により、アドバイザーは死亡リスクを完全に評価することができなくなります。そして、すべての試験を総合的に検討すると、懸念すべき一貫性が浮かび上がります。個々の試験はいずれも死亡率の差を検出する検出力がなく、総数もわずかです。しかしながら、2つの製品と複数の地域にまたがる4つの独立したランダム化比較において、いずれも治療群の死亡率が対照群を上回っていることを考えると、この一貫性を無視することは困難です。
承認に反対票を投じたわずか2人のACIPメンバーのうちの1人であるレツェフ・レヴィ教授が指摘したように、「4つの異なる臨床試験すべてが、死亡者数が同じ方向に向かっていることを示している」。
健康な満期新生児への定期投与を目的とした製品であれば、たとえわずかな安全性の兆候が見られても、綿密な精査が必要となる。しかし、今回のケースではそれが行われず、死亡率の全体像は明らかにされなかった。
死因に関する透明性の欠如
ACIPへの完全かつ透明性のあるブリーフィングには、試験群ごとの死亡者数の生データだけでなく、各症例の死因、死亡時期、および試験群への割り当てを一覧にした構造化された表も含まれるべきだった。現在の方法論および規制基準によれば、このレベルの詳細情報は不可欠である。CONSORT Harms 2022拡張版（主要なCONSORTチェックリストに統合されている）は、ランダム化臨床試験における有害事象の完全かつ事前に規定された報告の必要性を強調している。同様に、ICH E9(R1)ガイドラインは、推定対象（平たく言えば、試験が測定すると主張する正確な結果）を定義し、物語的な判断だけに頼るのではなく、独立した精査を可能にする透明性のある分析を実施することの重要性を強調している。
しかしながら、FDAが公表した概要は、死亡例が「関連性がない」という記述に大きく依存しており、独立した審査官が時間、症候群、または併存疾患によるクラスター化を確認できるような腕ごとの内訳は示されていません。CDCも製品スポンサーも、ACIPに対し、このような比較対照資料を提供していません。
このギャップは理論上のものではありません。例えば、ニルセビマブの第2b相試験では、治療群で143例の死亡が、それ以外は健康な乳児の胃腸炎に起因するものとされました。338例はXNUMX日目、もうXNUMX例はXNUMX日目です。このような結果は稀です。群レベルでの死亡原因と時期に関する透明性のある表、そして全体的な不均衡に関する基本的な統計的チェックさえなければ、アドバイザーはこれらの死亡がランダムな変動によるものなのか、それともさらなる調査を必要とする意味のある安全性シグナルなのかを判断することができません。
監視源は1つ、三角測量は不要
2025年6月の会議で、CDCがACIPに提出した安全性に関する説明は、米国の13の医療システムにわたる電子カルテをリンクするアクティブサーベイランスシステムであるワクチン安全性データリンク（VSD）のみに基づいていた。連邦政府のガイダンスではRSVモノクローナル抗体の報告先を明確に分けているにもかかわらず、VAERSやFDAのMedWatchからの並行分析は示されなかった。抗体が単独で投与された場合は、有害事象はMedWatchに報告され、ワクチンと併用された場合は、 VAERSに報告される。
CDCは分析対象を単一の情報源に限定することで、ACIPに安全性に関する単一システム視点を提示しました。この狭い視点では、別の監視システムで初めて明らかになる可能性のあるシグナルを見逃すリスクがあり、まさにこれが、システム間の三角測量が医薬品安全性監視における基本的な期待事項とみなされる理由です。
その選択性は米国国外にも及んだ。研究者エレーヌ・バヌーン氏が発表したフランスからの独立した実世界データは、包括的な視点の重要性をさらに強調している。2023年秋にニルセビマブが初めて全国展開された際、生後2～6日の乳児の死亡例には顕著な時間的パターンが見られた。
- 9月2023： 死亡者55人（統計的に有意な増加）
- 10月2023： 死亡者62人（統計的に有意な増加）
2023年26月にワクチンの配給が制限され、供給量が制限されると、死亡者数は50人に急減しました。その後、配給が再開されると、死亡率は52月に2024人、XNUMX年XNUMX月にXNUMX人に再び上昇し、いずれも統計的に有意なピークとなりました。
これらの変化は、ワクチンの展開と供給制約のパターンと密接に一致しており、因果関係を証明するものではないものの、時間的なクラスター化を示唆する意味のあるシグナルとなっています。このような現実世界のパターンは、方法論的な留意点を伴いながら、米国のVSDデータと併せて提示されるべきでしたが、ACIPのブリーフィングでは省略されました。
総合すると、国内および海外のシグナルの両方が省略されたことにより、ACIP メンバーには、入手可能な証拠の全体像ではなく、安心できる部分のみが示されたことになります。
組み込みレポートの盲点
問題はACIPが6月に示したものだけにとどまりません。RSウイルスモノクローナル抗体の分類自体が、米国の安全性報告において根深い盲点を生み出しています。これらは生物学的製剤であるにもかかわらず、賠償責任の観点から小児用ワクチンのスケジュールに組み込まれており、これにより製造業者は国家ワクチン被害補償プログラム（National Vaccine Injury Compensation Program）の免責を受けています。請求においては医薬品として扱われます。安全性報告においては、これらは分割されており、単独投与の場合はMedWatchに、ワクチンとの併用投与の場合はVAERSに送られます。
この二重のアイデンティティは、専門家が「報告の盲点」と呼ぶものを生み出します。医療提供者は乳児の治療においてVAERSをデフォルトとする場合が多いのですが、VAERSにはニルセビマブやクレストロビマブ専用のフィールドがありません。報告は「不明なワクチンの種類」として誤って分類されたり、FDAの医薬品データベースにサイロ化されてCDCのワクチン安全性アナリストの目に留まらなくなったりする可能性があります。その結果、事象が完全に見落とされ、早期警告を捕捉するためのシステムそのものが損なわれる可能性があります。
データを超えて：ACIPへの信頼
2025年XNUMX月の報告書における省略は技術的な脚注ではなく、公衆衛生の安全確保を担う人々にとって証拠の提示方法を形作る決定事項でした。ACIPメンバーには、安全上の懸念を軽視する部分的な分析が示されましたが、より広範でより深刻なパターンは考慮されていませんでした。
独立性を約束して再建された諮問委員会が、依然として不完全なプレゼンテーションによって舵取りをされる可能性があるとすれば、問題は一つの抗体にとどまらない。重要なのは、ACIPがリスクとベネフィットの真に独立した裁定者としての役割を果たせるかどうか、そして、その最年少メンバーが完全な透明性をもって保護されていると国民が信頼できるかどうかである。
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