観察研究が嘘をつく理由

医療ニュースに5分間でも目を通したことがある人なら、間違いなく次のような見出しを目にしたことがあるでしょう。「スタチンを服用している人は心臓発作が30％少ない！」とか、「乳がん検診で女性の寿命が延びる！」とか、「更年期ホルモン療法でアルツハイマー病のリスクが低下する」。

どれも素晴らしい話に聞こえますよね？毎日錠剤を飲むか、定期的な検査を受けるだけで、不老不死の仲間入りができるなんて。人生がこんなに単純だったらいいのに。 

しかし、処方箋を要求しに急いで行く前に、医学研究の世界における最も巧妙で根強い蜃気楼の一つである「健康なユーザーバイアス」についてご紹介しましょう。

ブラウンストーンの読者は最近、「健康なワクチン接種者効果の鏡の回廊」というタイトルの記事で、新型コロナウイルスワクチンに関連するこの概念を知りました。この記事では、ワクチン接種を受けた人と受けていない人が同じではないことを示しました。非常に虚弱な人や死期が近い人はワクチン接種を受ける可能性が低く、それは当然のことです。そのため、ワクチン接種を受けなかった人は、接種を受けた人よりも死亡率が高かったのです。単純な話ですよね？

この一つの概念を理解したからといって、一夜にしてあなたの医療に関する嘘を見抜く能力が「騙されやすい消費者」から「百戦錬磨の懐疑論者」に向上するわけではないかもしれないが、公平に言えば、役に立つ可能性はある。 

ケールを食べること、午前6時のジョギングの効果、そしてプラセボ効果

健康ユーザーバイアスとは何でしょうか？それは驚くほど単純です。観察研究（研究者が実験を行うのではなく、現実世界で人々の行動を観察するだけの研究）では、予防薬を自発的に服用したり、サプリメントを毎日摂取したりする人は、そうでない人とは根本的に異なります。当然のことですよね？

平均的に見て、「健康志向の高いユーザー」は、より裕福で、教育水準が高く、健康への意識が高い。彼らはワクチン接種（新型コロナウイルスワクチンを含む）に関して、非常に従順である。こうした人々は、自分の力でできる限りのことをしたいと考えており、それには多少の摩擦を伴うことも含まれる。例えば、オーガニックのケールを食べたり、夜明けにジョギングをしたり、シートベルトを着用したり、喫煙しなかったり、定期的に医師の診察を受けたりしている。彼らはあらゆる種類のテストを好む。 

2006年のメタ分析では、 21件の研究を通して、健康な使用者効果（彼らはこれを「健康な服薬遵守者効果」と呼んだ）を定量化した。その結果は、驚くべき示唆に富むものだった。処方された薬を忠実に服用した人（いわゆる「服薬遵守率が高い人」）は、たとえそれがプラセボであっても、死亡率が44%減少したことが判明した（これは、効果が証明されている治療法を遵守した場合と全く同じ結果だった）。つまり、従順で健康な人は、ほとんどの医師が望むこと、すなわち医師の指示通りに薬を服用する可能性が高いということだ。

研究者が10年以上にわたって人々を観察し、心臓発作や脳卒中の回数が減っていることに気づくと、ひらめきが生まれます。「もしかしたら長生きできるかもしれない！」と。すると製薬会社の応援団は飛び跳ねて、「ほら！私たちの薬のおかげだ！」と叫びます。

いいえ。申し訳ありませんが、おそらく原因は薬ではなく、薬を服用した本人だったのでしょう。患者はすでに健康を維持するために27兆通りものことを実践していたのです。もしかしたら、その人は「体に悪いことが分かっていること（喫煙、飲酒、暴力犯罪、エクストリームスポーツ、極度の肥満、運動不足など）をやり過ぎてはいけない」という遺伝子を持っていたのかもしれません。

薬は単なるおまけだった。観察研究では、健康的なライフスタイルを薬の魔法と勘違いすることがよくある。 

ここまで読んで、あなたは「わかったよ、アランスマーティパンツさん、いくつか例を挙げてくれ」と言っているでしょう。 

ホルモン補充療法の惨事：教訓となる物語

これは複雑で数十年にわたる物語だが、おそらく現代史における最大の医学的逆転劇と言えるだろう。更年期のつらい症状を味わうほど長生きした女性たちに、ホルモン補充療法（HRT）が処方されるようになったのだ。 

何十年にもわたり、観察研究ではホルモン補充療法（HRT）は更年期女性にとって若返りの妙薬であり、心臓発作を50％減少させると断言されてきた。「ある一定の年齢」に達したすべての女性にホルモン療法を受けさせるべきだという推奨は至る所で見られた。医師たちは、女性の心臓を守るという神の御業を行っていると信じ、世界中の何百万人もの女性にHRTを処方した。しかし、それは間違いだった。 

ホルモン補充療法に関する観察研究がなぜこれほどまでに大きく間違っていたのか？それは、健康なユーザーによるバイアスが原因である。

80年代から90年代にかけて、100,000万人以上の看護師を対象とした研究で、ホルモン補充療法（HRT）を受けた閉経後の女性は、ホルモン療法を受けていない女性に比べて、冠状動脈性心疾患を発症するリスクが著しく低いことが示されたとされている。この研究は大規模で、女性を長期間追跡調査したため、その結果は非常に大きな影響力があり、医療関係者の多くは、HRTは更年期症状を管理するだけでなく、心血管疾患に対する予防効果もあると確信するようになった。彼らは、HRTは命を救うものだと主張した。

問題は、1980年代と90年代にホルモン補充療法を受けていた女性は、受けていなかった女性よりも裕福で、運動量も多く、医療へのアクセスも良好だったということだ。それが効果の全てだった。 

幸いなことに、米国政府は女性健康イニシアチブ（WHI）という大規模な無作為化比較試験（RCT）に資金を提供し、そこで真実が明らかになった。RCTは単に人々を観察するだけでなく、コインを投げて、女性の半数をホルモン補充療法（HRT）を受けるグループに、残りの半数を偽薬（プラセボ）を受けるグループに無作為に割り当てた。無作為化によって、ジョギングをする人、喫煙者、運動不足の人が両グループに同数含まれるため、健康な人に対する偏りは完全に排除される。

WHI試験の結果は衝撃的だった。ホルモン補充療法（HRT）は心臓発作を全く予防しなかったのだ。それどころか、心臓発作、脳卒中、血栓、乳がんのリスクを高めた。「奇跡の薬」と謳われたこの薬は、実際には女性に害を及ぼしており、観察研究に基づく「健康な使用者」という幻想が、医学界を長きにわたって盲目にしていたのである。

健康な人におけるスタチン：幻影は続く

今日、健康な人を対象としたコレステロール低下薬スタチン（「一次予防」）でも、全く同じ手口が用いられています。観察研究では、スタチン服用者のほうが健康状態が良いと繰り返し謳われていますが、ブリティッシュコロンビア大学のセラピューティクス・イニシアチブのような独立した研究グループが、健康な人を対象にスタチンとプラセボを比較したランダム化比較試験のみを分析したところ、その効果は一転しました。実際、同じ研究者たちが、スタチン服用者は自動車事故に遭う可能性が低いことを発見したのです。これは、スタチン仮説を完全に覆す、とんでもない結論でした。 

ランダム化比較試験（RCT）の証拠によれば、心臓病の既往歴のない健康な人にとって、スタチンを毎日服用しても、健康上のメリットは証明されていません。つまり、死亡率や入院率を全体的に低下させる効果はないのです。それにもかかわらず、何百万人もの健康な成人が毎日スタチンを服用しているのは、観察研究に基づく曖昧なデータや統計的なごまかしによって、検査結果のバイオマーカーが長生きにつながると医師が信じ込んでいるからです。

結論：コイントスを要求せよ

観察研究は、製薬会社の広報活動にとって絶好の場である。仮説を立てるには良いが、薬が実際に効くことを証明するには役に立たない。

つい先月、ニューヨーク・タイムズ紙に、ホルモン療法がアルツハイマー病のリスクを軽減するという記事が掲載された。同紙は、これは観察研究であり、健康な被験者バイアスなどの選択バイアスが伴うとも付け加えていた。ニューヨーク・タイムズの見出しは、たとえその研究が健康な被験者バイアスに満ちた観察研究であったとしても、アルツハイマー病治療薬メーカーにとっては間違いなく好都合だ。

ここから得られる教訓は何でしょうか？製薬会社やセンセーショナルな見出しを求めるジャーナリストが、ある長期薬物療法が病気を予防すると主張しても、「健康な使用者」の観察結果という雑音に惑わされてはいけません。常に「無作為化プラセボ対照試験はどこにあるのか？」という重要な質問を自問自答すべきです。

公平に行われた無作為化比較試験は、健康な使用者という幻想を取り払い、薬が実際にあなたに効果をもたらしているのか、それともあなたのライフスタイルのおかげで薬を服用しているかのように見せかけ、不当な害にあなたをさらしているだけなのかを明らかにします。

信頼できるランダム化比較試験（RCT）の証拠が得られるまでは、スニーカーを履き続け、野菜をしっかり食べ、観察研究に基づく薬剤の効能に関する主張には、強い健全な懐疑心を持って接するべきだ。