CDCは毎年、前年のインフルエンザシーズンにおけるインフルエンザワクチンの有効性に関する推定値を公表している。最近、NIH長官は、この推定値の算出根拠となっているテストネガティブデザインを批判した。彼の指摘は正しかった。このデザインの基本的な前提は諸刃の剣である。一方では、医療機関を受診した人にサンプルを限定することで、受診行動による交絡を軽減できる可能性がある。他方では、この限定によって、あまり広く認識されていない別の種類のバイアス、すなわち衝突バイアスが生じる可能性がある。正味のバイアスは依然として不明である。
しかし、これはインフルエンザワクチンの検査陰性症例対照研究における唯一の欠点ではありません。この記事では、ワクチンが流行株とよく一致していた2022～2023年のインフルエンザワクチンの大規模研究の不確かな結果を明らかにします。この研究は、CDCと協力する複数のネットワークの1つであるVISIONワクチン有効性ネットワークに基づいています。以下に、公表された結果を示します。
感染の背景リスクによる交絡
インフルエンザ流行期における感染リスクは常に変動する。2022年10月から12月にかけては高く、2023年1月から3月にかけては低かった（図）。
感染リスクが変化する状況では、ワクチン接種者と未接種者を適切に比較するには、両集団の分布が時間経過とともに類似している必要がある。しかし、ワクチン接種は暦年（展開時期）と関連しているため、これは当てはまらない。
[著者らは受診時のワクチン接種状況を示しているが、ほとんどの人は12月末までにワクチン接種を受けており、ワクチン接種を受けた人の割合は1月には受診者の約45%で安定した。]
下表に示すように、背景リスクが高い10月から12月にかけてのワクチン接種者の割合（47%）は、ワクチン未接種者の割合（61%）よりも低かった。もちろん、リスクが低い1月から3月にかけては、この割合は逆転し、53%対39%となった。
技術的に言えば、ワクチン接種を受けた人は感染リスクが低い時期に曝露時間が長くなり（53%）、ワクチン未接種の人は感染リスクが高い時期に曝露時間が長くなった（61%）。さらに、著者らはワクチン接種後2週間以内に発生した事象を除外したため、2022年12月後半にワクチン接種を受けた人は、リスクが低い2023年1月にのみ事象が発生したことになる。この分析上の決定については、次のセクションで改めて説明する。
バイアスを理解するには、最初の期間に誰も注射を受けず、2番目の期間の開始時に全員に生理食塩水が注射されたという極端な例を考えてみるとよい（下の左の表）。「ワクチン接種群」の感染率と「非接種群」の感染率を比較すると、生理食塩水注射が効果的であるように見えるだろう…。
この偏りは、パンデミック中の新型コロナウイルスワクチン接種の文脈で説明され、カナダのオンタリオ州で行われた研究で実証されました。私の知る限り、インフルエンザワクチン接種の文脈では、この偏りは認識されていませんでした。インフルエンザワクチン接種は通常、感染拡大の波に乗って行われ、冬のピーク時に完了するからです。
背景リスクの時間的傾向による交絡は、ワクチン未接種者とワクチン接種者をワクチン接種日にマッチングさせる（そして、未接種者がワクチン接種を受けた時点で観察を終了する）コホート研究デザインでは回避できる。
不滅の時間バイアス
前述したように、著者らはいくつかの事象を除外した。彼らは次のように述べている。
「指標日より14日以内にワクチン接種を受けたことが記録されている患者における事象は除外した。指標日は、関連するインフルエンザ検査日、救急外来／緊急治療室受診日、または入院日のうち、最も早い日と定義した。」
ワクチン接種者における初期事象の除外は、よく知られたバイアスの原因であり、ワクチン接種との逆相関を招き、推定効果にバイアス成分を加えることになる。その名称（不滅時間バイアス）とメカニズムは、ここで説明するには専門的すぎる。
最近、私はカタールで行われた新型コロナウイルスワクチンの研究において、不滅時間バイアスがどのように作用したかを示しました。初期の事象を含めることでこのバイアスを取り除くと、有効性の推定値は劇的に変化し、場合によっては半分にまで減少しました。インフルエンザワクチンの研究においてこのバイアスを取り除けば、30%から40%の範囲にある有効性の推定値は、20%以下に変わる可能性があります。
除外された初期イベントはいくつあったのだろうか？おそらく多数あるだろうが、その数は公表されていない。フローチャートによると、外来受診のうち約2,000件は、ワクチン接種が基準日の1～13日前に行われたか、ワクチン接種状況が不明であったため除外された。内訳は示されていない。
VISIONネットワークで推定された有効性のうち、不滅時間バイアスと背景リスクにおける時間的傾向による交絡の組み合わせによるものはどれくらいあるのでしょうか？定量的な答えは出せませんが、関連性の大部分、あるいはすべてがそれに起因していることは間違いありません。別のところで、私は症候性感染と無症候性感染の両方に対する有効性を報告したコホート研究のデータを再分析することで、そのシーズンのインフルエンザワクチンの有効性がゼロであることを示しました。
この研究には他にも疑問点があり、それについては記事の後半で詳しく述べます。
入院に対する効果は低いのか？
下の表は、外来受診（左）と入院（右）に対するワクチンの有効性について、全体および様々な層別における調整前と調整後の推定値を示しています。
入院に関する調整済み推定値（D列）は、外来受診に関する調整済み推定値（B列）よりもほぼ常に小さかった。これは異例である。重症度が増すにつれて（外来から入院へ）、同様の、あるいはより強い影響が見られると予想される。なぜなら、各段階で、2つの条件付き確率系列からリスク比乗数（≤1）が1つずつ追加されるからである。その理由は何か？著者らはこの件について何と述べているのか？
まず、彼らは「外来診療と入院診療の両方において、同じ医療システム内で同様のVE（仮想環境）を発見した」と述べている。
似ている？一貫して効果が低い、時には大幅に低い場合、「似ている」と表現するのは適切だろうか？
第二に、彼らは何かが予期せぬ事態であることを認めつつも、（説得力のない）説明をしようと苦心する。
健康なワクチン接種者に対する偏見
外来受診に関する分析の大部分、および入院に関するすべての分析において、調整後の推定有効性は低下しました（A列とB列、C列とD列の比較）。その理由は交絡バイアスです。ワクチン接種者は非接種者よりも健康状態が良好であったため、調整前の関連性の少なくとも一部は、ワクチン接種者の良好な健康状態を反映しており、それが一定の保護効果をもたらしたと考えられます。
健康なワクチン接種者バイアスはよく知られています。（私は新型コロナウイルスワクチンの文脈でこのトピックについて多くの記事を書いてきました。）残念ながら、どんなに高度な回帰モデルを使っても、これを完全に排除することはできません。健康状態の一部は測定変数では捉えきれないからです。いわゆる調整済み推定値にも、依然としてバイアスがかかっています。
どのようなモデルですか？
著者たちは次のように書いています。
「モデルは、年齢、研究実施場所、暦年などの事前に規定された交絡因子、およびSMDが0.20を超える共変量について調整されました。年齢と暦年は、自然三次スプライン変数としてモデル化されました。また、ワクチン接種傾向の逆数重み（IPVW）は、一般化ブースト回帰木によって推定され、ワクチン接種群と非接種群間の追加的な不均衡を考慮するためにロジスティック回帰モデルで使用されました。」
著者らは、古典的な共変量（一部は非線形形式）に加えて、逆確率重み付け（IPTW）を用いて「追加的な不均衡」を考慮した、非常に複雑なモデルを使用した。しかし、「追加的な不均衡」がどのように検出されたのか、また重みの計算にどの変数が使用されたのかは不明である。たとえデータセットが提供されたとしても、この説明だけでは誰も彼らの分析を再現することはできなかっただろう。
高齢者における効果の高さ？
以下に、別の疑わしい結果を示します。これは要約にも記載されていました。
加齢に伴う免疫反応の低下のため、高齢者ではワクチンの有効性が低下すると一般的に予想されます。実際、高齢者では外来受診に対するワクチン有効性がやや低いことが観察されています（41%対45%）。しかし、予想外にも、入院に対する有効性は高齢者の方がはるかに高いことが分かりました（41%対23%）。これは信頼できる結果と言えるでしょうか？
著者らは、この特異な結果に気づき、「ほとんどの若年成人は標準用量の不活化ワクチンを接種し、ほとんどの高齢者は高用量不活化ワクチンやアジュバント添加ワクチンなどの強化型ワクチンを接種しているため、年齢層別のワクチン有効性を直接比較することはできない」と主張している。
しかし、この説明では、「強化型ワクチン」の顕著な効果が入院患者にのみ見られた理由が説明されていません。実際、著者らは「ワクチン接種を受けた高齢者のほとんどが強化型ワクチンを接種したにもかかわらず、（外来患者における）VEは、主に標準用量の不活化ワクチンを接種した若年成人と比較して同程度であった」と認めています。
要するに、これらの調査結果は説明がつかないままであり、信用できない。
入院したインフルエンザ患者の転帰
明示的に述べられてはいないものの、著者らはネスト型コホート設計による一連の結果を示している。
あの人たちは書く：
「二次的な目的として、ワクチン接種を受けたインフルエンザ陽性患者とワクチン未接種のインフルエンザ陽性患者の間で、患者の特徴や入院中の転帰に違いがあるかどうかを調べるため、年齢（18～64歳、65歳以上）別にインフルエンザワクチン接種状況別に、より重篤な臨床転帰を示した患者の割合を比較した…」
言い換えれば、彼らは入院したインフルエンザ患者のワクチン接種状況に応じて、死亡を含む転帰を比較した。残念ながら、彼らはベースライン特性を調整しようとしなかったため、推論には限界がある。ここでは、高齢者の致死率（全死亡例の約70%）に焦点を当てる。
入院した高齢インフルエンザ患者の集団では、ワクチン接種者は非接種者よりも高齢で重症であったが、その差は概して小さかった。前者の死亡率は50%高く、リスク比は4.0/2.7 = 1.5であった。正式な調整は不可能だが、いくつかの仮説的な例を試してみることはできる。
仮にワクチン接種が有効で、高齢者がインフルエンザで入院した場合の真の効果がリスク比0.5～0.75（死亡に対する有効性50～25%）であったとします。すると、交絡因子によってリスク比が0.75（真の値）または0.5（真の値）から1.5（偏りのある値）に変化したはずです。これは、比率スケール上で2倍（1.5/0.75）または3倍（1.5/0.5）のずれに相当します。もしこれが事実であれば、極めて強い交絡であり、報告されている年齢やいくつかのベースライン特性の差から予想されるよりも強い可能性があります。インフルエンザワクチンは、これらの患者に対して何らかの防御効果をもたらしたのでしょうか？
著者らがこれらのデータについて述べている記述を読むのは興味深い。彼らは次のように書いている。
「この年齢層では、ワクチン接種群と非接種群の間で、基本的な人口統計学的特性および基礎疾患に類似性が見られました。集中治療室への入院、人工呼吸器の使用、死亡などの重篤な入院中の臨床転帰を経験した割合は、ワクチン接種群間で同様でした。」
彼らは隠れた利益を一切主張していません。意味のある交絡因子は存在しないと想定しながらも、死亡率の差（4.0%対2.7%）を「類似」とみなしています。彼らの論理に従うと、ワクチン接種がこれらの患者の死亡リスクを高めたのではないかと疑問に思うかもしれません。
エピローグ
一般的な方法論を批判するのではなく、特定の論文を詳しく検討することにしたのは、その論文が一連の問題点を示しており、そのいくつかはCDCが実施したインフルエンザワクチンに関する他の研究にも共通しているからである。
無作為化比較試験は実施されないため、他の研究デザインを検討する必要がある。以前の記事で2つの可能性について触れた。1）症候性感染と無症候性感染という2つの結果を評価するコホート研究、2）回帰不連続デザイン。今のところ、どちらの研究デザインも、毎年接種するインフルエンザワクチンの有望な効果を示していない。
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