前文
この研究の本来の掲載先は生物医学ジャーナルです。しかしながら、従来のジャーナルに論文が受理される可能性はゼロです。なぜでしょうか？それは、タイトルにもあるように、研究結果が驚異的だからです。
この投稿は技術的な内容ですが、前文はそうではありません。学術的な知識を持たない読者にとって、前文には2つの目的があります。1) この研究の進展に関する興味深いストーリーを共有すること、2) 私が発見したことを簡潔にまとめることです。
ですので、少なくともこのセクションまでは私と一緒にお付き合いください。
200本以上の科学論文を発表していますが、独創的なアイデアが興味深い発見につながったという意味で真に革新的なものはほんのわずかです。ほとんどは、何の変哲もない「普通の」科学でした。私はよく、こうした稀有な事例がどのようにして生まれたのか疑問に思っていましたが、今振り返ってみると、決して長時間の思考によるものではありませんでした。むしろ、説明のつかないひらめき、突然アイデアが浮かんだ瞬間、あるいはいくつかの未解決の点が繋がった瞬間でした。この研究には、その両方が含まれていました。
私はファイザーの治験結果を全く信じていませんでした。呼吸器ウイルスに対する95%の有効性は、あまりにも良すぎて信じ難いものでした。ウイルス性呼吸器感染症という文脈では前例のないものでした。しかし、何が間違っていたのかは分かりませんでした。
最近の 役職結局、症例の確認が原因だったに違いないと結論づけました。何らかの理由で、ワクチン群では多くの症例が見落とされており、そのため当初の結果を信頼することはできません。試験データから、症状のある感染に対する真の有効性を推定する他の方法はあるのでしょうか？「おそらくない」というのが予想される答えです。
偶然にも、ファイザー社の治験に関する別の文書、「最終完全臨床試験報告書」を発見しました。この長大な文書の中で、ファイザー社は全参加者の血液検査（抗N抗体）に基づいて、無症候性感染に対する有効性の推定値を記載していました。
無症候性感染に対する効果から、症候性感染に対する効果を推定する方法はありますか？?
それがきっかけだった。二つの未解決の点を結びつける疑問を投げかけたのだ。答えるのはそれほど難しくなかった。単純な計算作業だった。
あらゆる分析は何らかの前提や仮定に基づいています。ここでは2つの前提が必要でした。
まず、ワクチンは感染を予防するものではなく、感染した際の症状の発現を予防するだけかもしれないと仮定しました。この前提は現在では広く受け入れられており、私は試験データによって間接的にそれを実証することができました。
2つ目の仮説は、無症状感染者と症状のある感染者の割合に関するものでした。この問題に関するデータは既に存在しており、その中には私が試験から抽出できたデータも含まれています。
残りの作業は、古い論文から借りてきた簡単な方程式と、最後に示す Excel ファイルの数行だけです。
ネタバレをお約束しました:
6通り以上の異なる計算結果のうち、1つは有効性がゼロ、1つは50%、そしてその他はすべて最大25%という結果でした。大多数の結果に従うべきです。つまり、25%以下だったということです。しかも、これは減衰前の値です…。
データのソース
無症候性感染と症候性感染のデータを統合するために、両方のデータが利用可能な適切な期間を見つける必要がありました。それは、2回目の投与（1回目の投与から21日後に投与）から1ヶ月後までの間であり、この期間の有効性は90.5%から94.8%と報告されていました。
データの出典は2つありました。有名な 紙 in ニューイングランド·ジャーナル·オブ·メディスン そして、冒頭で触れたファイザー社の文書は、おそらくFDAに提出されたものと思われます。以下に、私が使用したデータのスクリーンショットを掲載します。赤い四角で囲んだ部分を追加しました。
予備分析
開始表はシンプルです。2 回目の接種後 1 か月以内に試験の 2 つの群で発生した症候性感染と無症候性感染の症例数です。
右列の数値は上記の表36から転記したものです。4という数字はグラフに基づいており、90という数字はグラフの下の表から推定したものです。2回目の接種から6日目までの7日間で21件（7日目は次のカテゴリーに属します）の症例が報告されています。これは1日あたり3件、30日間で90件ということになります。一定の傾きを仮定し、約100日間で275件という症例数から同様の推定値を得ることができます。
プラセボ群における無症候性感染の発生率は約50%で、これは妥当な値です。文献では、全感染者の3分の1から半分程度と推定されています。50%と30%の両方を、後ほど計算に使用します。
後ほど説明するように、右上のセルの数字 (34) は間違っていますが、この表を使用してリスク比 (RR) とオッズ比 (OR) を計算し、いくつかの基本的な点を説明します。
リスクは確率として解釈され、割合で推定されます。オッズは正式には相補的確率の比として定義されます（例：以下の0.514/0.486）。ただし、1つのイベントと相補的イベントの比として計算される場合もあります（例：プラセボ群における症候性感染症のオッズは90/85です）。
以下の表と箇条書きは、人々に関するものである。 感染した人.
- ワクチン接種が症候性感染の確率を低下させる場合（相対リスク0.20、有効性80%）、無症候性感染の確率は上昇させるはずです（「相対リスク」=1.84、有効性-84%）。ここでの有効性がマイナスになるということは、明らかにプラスの結果です。同様に、ある治療法が疾患の致死率を低下させる場合、患者の生存率は上昇します。
- 症状のある感染の相対リスク（0.20）は、無症状の感染の相対リスク（1/1.84=0.54）の逆数ではありません。これは一般的な統計現象です。
- 対照的に、症候性感染のOR（0.11）は、無症候性感染のOR（1/9=0.11）の逆数です。これもまた一般的な現象であり、役立つでしょう。
どちらの結果においても、オッズ比はリスク比よりも帰無仮説から遠いことに注目してください。0.11<0.20<1、9.00>1.84>1です。これはよく知られた関係です。
私は最近 役職 ファイザー社の試験における無症候性感染に関するデータとは対照的である。要するに、彼らが報告した推定値（上記表36）である50%から60%の有効性は誤りである。なぜなら、血液検査ではワクチン接種後の感染を、未接種者よりも多く見逃してしまうからである。2つの研究のデータに基づくと、1つはワクチン接種後の無症候性感染に関する報告である。 ファイザーワクチン そしてもう一つ上の モデルナ社のワクチン — ワクチン接種後の感染の本当の割合は 2〜3回 血清転換を示す割合。この範囲から3つの補正係数を上のセル（太字）に適用すると、症候性感染について以下の結果が得られます。
ワクチン接種群における無症候性感染者数を補正した後、感染者における症候性感染に対する有効性の推定値は、2回目の接種から1か月後の報告結果と一致し、90%から95%の範囲でした。これは安心材料です。
最も重要なのは、感染した参加者の推定値と全参加者の推定値が類似していることが、最初の仮定を裏付けていることです。試験で報告された症状のある感染への効果はすべて、正しいか間違っているかは別として、感染時の症状の予防によるものでした。ワクチンは感染を予防しませんでした。これまで知られていなかったことですが、試験では症状への効果を実際に推定していました。 感染したとき.
症状のある感染に対する真の有効性の推定
この試験の結果、そして上記の私の同意分析は、ワクチン群における有症状症例の正確なカウントを前提としています。もしその数（例えば上記の4）が 信用できないどちらの結果セットも有効ではありません。
その数字に頼る必要を回避できるだろうか？ RR (対症療法）から RR (無症状感染)? 後者の場合、修正された範囲を取得する方法はすでにわかっています。
先ほど説明したように、リスク比の逆数を単純に取ることはできません。
しかし、オッズ比については次の等式が成り立ちます。
リスク比とオッズ比は等しくありません（1でない限り）。しかし、非線形の関係があります。 function それが彼らを結びつけるのです。
必要に応じて、リスク比からオッズ比を計算するように並べ替えることができます。
p0は「ベースラインリスク」です。今回の場合、関心のある結果に応じて、無症候性感染の確率、またはワクチン未接種者（プラセボ群）における症候性感染の確率のいずれかとなります。
したがって、ワクチン群における症候性感染の正確な数え方に依存しない、無症候性感染のリスク比から症候性感染のリスク比への計算上の軌跡が得られます。
感度分析
先に示したように（表36）、無症候性感染に対する有効性は50%から60%と報告されており、これはリスク比が0.4から0.5の間であることを意味します。ここではリスク比を0.5としました。リスク比が0.4の場合、結果は悪化する（症候性感染に対する有効性が低下する）ため、最良の結果のみを示します。
私の感度分析には、2 つのさまざまな要因が含まれていました。
- ワクチン接種後の感染が抗N抗体血液検査で過少検出されることを考慮するため、無症候性感染のリスク比に3つの補正係数（2、2.5、3）を適用した。報告された（バイアスのある）リスク比0.5は、それぞれ1、1.25、1.5に補正される。ワクチン接種は効果がない、または無症候性感染の「リスク」（確率）を増大させる。
- 無症候性感染の 2 つの割合: データで観測された 0.5 と、文献の下限値 0.3。
これが結果です（ワクチンの有効性は太字で示されています）。
無症候性感染の補正リスク比が1の場合、計算は冗長です。無症候性感染の割合に関わらず、ワクチンはどちらの種類の感染症にも効果がありません。
それ以外の場合、手順を説明するために、2行目を検討してください。ファイザー社が報告した無症候性感染のバイアスリスク比（0.5）は1.25に修正されます。感染者の50%が無症候性であると仮定すると（p（変換式で0=0.5とした場合）オッズ比は1.667となります。これを逆数にすると、症候性感染のオッズ比（0.6）となります。このオッズ比をリスク比に変換すると0.75となり、症候性感染に対する有効性は25%となります。
結果はそれを物語っています。一つの例外を除けば、結果は95%よりもゼロに近いです。
エピローグ
結果は有効でしょうか？もちろん有効だと思います。
私が間違っているのだろうか？誰も絶対に間違えないわけではない。しかし、分析の過程で誰かが私のどこが間違っているのかを指摘してくれる必要があるが、それはまずあり得ない。この投稿は果たして反対派からの反応を引き出すのだろうか？科学者を含め、ほとんどの人にとって、過去の試みに疑問を投げかけるのは些細な問題に過ぎない。（彼らは真実の探求に期限はないということを忘れている。）
でも、もしかしたら奇跡が起こるかもしれません。NIHかFDAの職員がこの投稿を読んで、結果の妥当性を判断し、数人の方法論者にレビューを依頼するかもしれません。もし結果に異論がなければ、私の分析とレビューをファイザーに提出し、回答を求め、すべてをパブリックドメインにしてくれるでしょう。
有名な一文を借りてもいいでしょうか？
私には夢があります。
謝辞
草稿投稿に対するコメントをいただいたTomas Fürst氏に感謝します。
から再版 技法
