2019年のNEJM研究がビタミンDに関して世界を誤解させた経緯

2019年1月、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に、ビタミンDの効果に関する最終的な結論として即座に称賛された研究論文が掲載された。その結論とは、「ビタミンDは効果がない」というものだった。VITAL試験として知られるこの研究は、大規模で資金も潤沢であり、ハーバード大学の著名な研究者らが主導した。ビタミンDのサプリメント摂取は、浸潤性癌や主要な心血管疾患のリスクを軽減しないという結論は、新聞の見出し、教科書、臨床ガイドラインに瞬く間に広まった。

しかし、VITAL研究が失敗したのはビタミンDが失敗したからではありません。正しい問いを検証するように設計されていなかったからです。この記事では、その失敗の根底にある構造、それがなぜ重要なのか、そして現代医学において予防を真剣に考えるために私たちが改善すべき点について考察します。

成功しなかった裁判

VITALは表面上、完璧に見えました。25,000人以上の参加者がランダム化プラセボ対照試験を受け、中央値5.3年間、毎日2000 IUのビタミンD3を摂取しました。主要評価項目は、あらゆる浸潤癌の発生率と、主要な心血管イベント（心臓発作、脳卒中、または心血管系の原因による死亡）の複合でした。

しかし、根本的な問題がある。参加者のほとんどは、そもそもビタミンD欠乏症ではなかったのだ。20 ng/mLを下回るレベルだったのはわずか12.7%で、これは一般的にリスク増加の閾値とされる。平均ベースライン値は30.8 ng/mLで、すでに十分なレベルかそれに近い値だった。これは、糖尿病ではない人にインスリンが効くかどうかを検証するようなものだ。

さらに、プラセボ群の参加者は1日最大800IUのビタミンDを自己判断で摂取することが認められていたため、研究のコントラストは損なわれてしまった。5年目には、プラセボ群の10%以上がその上限を超えていた。事実上、この介入は真の対照群との比較ではなく、高用量ビタミンDと中用量ビタミンDの比較試験となってしまった。

これに、メカニズム、潜伏期間、またはステージ固有の進行を考慮せずに、「あらゆる浸潤性癌」や「主要な心血管イベント」などの広範囲にわたる一括エンドポイントを使用するという決定が加わると、試験は何も発見しない精密機器となってしまいます。

彼らが見逃した重要な真のシグナル

唯一の効果の兆しは、がん死亡率に現れました。両群の罹患率は同程度でしたが、ビタミンD群ではがん死亡率が低かったのです。この効果は2年間の追跡調査を経て初めて現れ、早期死亡を除外すると統計的に有意となりました。さらに重要なのは、死亡診断書のコードではなく医療記録で死因を特定できた参加者において、この効果はより顕著だったことです。

これは生物学的に妥当なメカニズムを示唆しています。ビタミンDはがんの発生を予防するわけではないかもしれませんが、進行を遅らせたり、転移を減少させたりする可能性があります。この理論は、ビタミンDが細胞分化、免疫調節、血管新生抑制に関与していることを示す前臨床モデルと一致しています。

しかし、VITALはこのシグナルを覆い隠してしまった。論文は、がん死亡率における比例ハザードの仮定に重大な違反があることを認めており、これは時間イベントモデルが不適切であることを示す危険信号だった。著者らは、非比例ハザードに対する有効な統計モデルで調整する代わりに、事後的にデータを分割してストーリーを作り、その結果を探索的なものとして却下した。一方で、ビタミンD群では進行がんや転移がんの発生率が低いことには触れていたものの、データは示していなかった。

デザインの選択が公衆の理解をどう形作るか

VITAL試験に対する世間の解釈は単純かつ包括的で、「ビタミンDは役に立たない」というものだった。この認識は、政策、資金配分、臨床ガイドラインを大きく変えてしまった。既知の誤りに基づく誤った政策と相まって、これは危険であり、公衆衛生上のリスクとなっている。

しかし、この試験で実際に検証されたのは、はるかに限定的なものでした。つまり、ビタミンDがほぼ十分で、非常に順応性が高く、既に適度な量のビタミンDを単独で摂取することが許可されている高齢のアメリカ人コホートにおいて、高用量のビタミンDがさらなる効果をもたらすかどうか、そして5年以内にその効果が現れるかどうか、という点です。

これらの条件を考慮すると、無結果は予め決まっていたことになります。

それは科学の失敗ではありません。試験設計の失敗です。

何をすべきだったのか

合理的に設計された予防試験は、リスクのある集団から開始されます。つまり、ビタミンD欠乏症が確認された参加者（理想的には20 ng/mL未満）を募集することになります。また、規定外のサプリメントの使用については、より厳格な管理が必要になります。参加者の6%のサブサンプルだけでなく、全参加者の達成血清濃度を測定します。そして、がんの生物学的潜伏期に合わせるため、参加者を10年以上追跡調査します。

同様に重要なのは、エンドポイントがメカニズムの予測を反映するということです。すべてのがんや心血管イベントをひとまとめにするのではなく、研究者は部位特異的な発生率、診断時のグレード、転移の進行、死亡率を、特に黒人参加者やBMIが低い人など、効果が最も期待されるサブグループにおいて検証する必要があります。

改革は選択の余地がない

大規模な試験を実施するだけでは不十分です。適切な疑問に答えられるように設計されなければなりません。VITALの失敗はビタミンDの問題というより、予防科学の実施方法に大きく起因しています。エンドポイントの過度な一般化、サブグループの検出力不足、そして生物学的リアリティへの配慮不足です。

新しい基準が必要です。

• リスクのある集団を対象とした登録
• 血清レベルの追跡
• 介入と制御の明確な対比
• バイオマーカー追跡
• メカニズム仮説に一致する結果
• すべての段階別および原因別の結果の透明性のある報告

いずれも議論の余地はありません。単に厳密なだけです。

これはまだ終わっていない

いくつかの高品質のメタ分析と小規模な試験は、VITAL から導き出された結論と矛盾しています。 

複数の質の高いメタアナリシスとランダム化比較試験は、VITAL研究から導き出された広範な否定的解釈に反論している。2014年のコクランレビューでは、ビタミンDサプリメント、特にコレカルシフェロール（D3）の摂取が、がん死亡率の統計的に有意な13%減少と関連していることが明らかになった。著者らは、発生率への影響は明らかではないものの、ビタミンDは5～7年間の期間でがんによる死亡リスクを低下させる可能性が高いと結論付けた。

ネブラスカ州でLappeらが行った無作為化比較試験では、閉経後の女性にビタミンD3を1日2000IU、カルシウムを1日1500mg投与したところ、がん発生率が30%減少したが統計的に有意ではなかった。ただし、二次解析や層別解析ではより強い効果が認められた。一方、同じ研究グループが2007年に実施した先行試験では、ビタミンDとカルシウムの併用投与により、がん発生率が統計的に有意に減少することが確認されている。

McCulloughらが報告した17のコホートからの統合データによると、血中25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D]濃度と大腸がんリスクの間には強い逆相関関係が認められた。多様な集団において、血清25(OH)D濃度が最も高い五分位群の人は、最も低い五分位群の人に比べて大腸がんリスクが著しく低かった。

これらの研究結果は、特にベースラインの血清レベルが低い集団や、大腸がんのように強い生物学的反応性を示すがんにおいては、ビタミン D ががんの初期発症率よりも進行や致死率に影響を与える可能性が高いという可能性に集約されます。

帰無仮説試験は有用である場合もある。しかし、試験設計が適切でなければ、推論の武器となってしまう。VITAL試験は繰り返すのではなく、再解釈すべきである。

科学が国民の信頼を取り戻すには、科学が発見したものだけでなく、実際には尋ねなかったものも示さなければならない。

参考情報

1. Bjelakovic G、Gluud LL、Nikolova D、他「成人の死亡率予防のためのビタミンD補給」 コクランデータベースSYSTの改訂. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
2. Lappe JM、Watson P、Travers-Gustafson D、他「高齢女性の癌発症に対するビタミンDおよびカルシウム補給の効果：ランダム化臨床試験」 JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
3. Lappe JM、Travers-Gustafson D、Davies KM、Recker RR、Heaney RP。ビタミンDとカルシウムの補給はがんリスクを低下させる：ランダム化試験の結果。 Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
4. McCullough ML、Zoltick ES、Weinstein SJ、他「循環ビタミンDと大腸がんリスク：17コホートの国際プールプロジェクト」 Jナットル癌研究所. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/

著者のSubstackからの再掲載