2019年1月、 ニューイングランド·ジャーナル·オブ·メディスン 公表 調査 それは即座にビタミンDに関する最終判決として歓迎された。「ビタミンDは効果がない」というものだ。VITAL試験として知られるこの研究は、大規模で十分な資金が投入され、ハーバード大学の著名な研究者によって主導された。ビタミンDサプリメントは浸潤性癌や主要な心血管イベントのリスクを低下させないという結論は、見出し、教科書、そして臨床ガイドラインを通じて急速に広まった。
しかし、VITAL研究が失敗したのはビタミンDが失敗したからではありません。正しい問いを検証するように設計されていなかったからです。この記事では、その失敗の根底にある構造、それがなぜ重要なのか、そして現代医学において予防を真剣に考えるために私たちが改善すべき点について考察します。
成功しなかった裁判
VITALは表面上、完璧に見えました。25,000人以上の参加者がランダム化プラセボ対照試験を受け、中央値5.3年間、毎日2000 IUのビタミンD3を摂取しました。主要評価項目は、あらゆる浸潤癌の発生率と、主要な心血管イベント（心臓発作、脳卒中、または心血管系の原因による死亡）の複合でした。
しかし、根本的な問題があります。 参加者のほとんどはもともとビタミンD欠乏症ではなかった20 ng/mLを下回る血糖値を示したのはわずか12.7%でした。この値は一般的にリスク増加と関連付けられる閾値です。ベースラインの平均血糖値は30.8 ng/mLで、すでに十分な値、あるいはそれに近い値でした。これは、糖尿病ではない人にインスリンが効くかどうかを検査するのと同等です。
さらに研究の対比を弱めるのは、 プラセボ群の参加者は、1日あたり最大800 IUのビタミンDを摂取することが許可された。 単独では、5年目までにプラセボ群の10%以上がその上限を超えました。この介入は事実上、真の対照群と比較するのではなく、高用量ビタミンDと中用量ビタミンDを比較する試験となってしまったのです。
これに、メカニズム、潜伏期間、またはステージ固有の進行を考慮せずに、「あらゆる浸潤性癌」や「主要な心血管イベント」などの広範囲にわたる一括エンドポイントを使用するという決定が加わると、試験は何も発見しない精密機器となってしまいます。
彼らが見逃した重要な真のシグナル
唯一の効果の兆しは、がん死亡率に現れました。両群の罹患率は同程度でしたが、ビタミンD群ではがん死亡率が低かったのです。この効果は2年間の追跡調査を経て初めて現れ、早期死亡を除外すると統計的に有意となりました。さらに重要なのは、死亡診断書のコードではなく医療記録で死因を特定できた参加者において、この効果はより顕著だったことです。
これは生物学的に妥当なメカニズムを示唆しています。ビタミンDはがんの発生を予防するわけではないかもしれませんが、進行を遅らせたり、転移を減少させたりする可能性があります。この理論は、ビタミンDが細胞分化、免疫調節、血管新生抑制に関与していることを示す前臨床モデルと一致しています。
しかし、VITALはこのシグナルを覆い隠してしまった。論文は、がん死亡率における比例ハザードの仮定に重大な違反があることを認めており、これは時間イベントモデルが不適切であることを示す危険信号だった。著者らは、非比例ハザードに対する有効な統計モデルで調整する代わりに、事後的にデータを分割してストーリーを作り、その結果を探索的なものとして却下した。一方で、ビタミンD群では進行がんや転移がんの発生率が低いことには触れていたものの、データは示していなかった。
デザインの選択が公衆の理解をどう形作るか
VITALに関する一般の解釈は単純かつ包括的で、「ビタミンDは役に立たない」というものでした。この認識は、政策、資金、そして臨床ガイダンスを再構築しました。 認められた誤りに基づく誤った政策それは危険であり、公衆衛生にリスクをもたらします。
しかし、この試験で実際に検証されたのは、はるかに限定的なものでした。つまり、ビタミンDがほぼ十分で、非常に順応性が高く、既に適度な量のビタミンDを単独で摂取することが許可されている高齢のアメリカ人コホートにおいて、高用量のビタミンDがさらなる効果をもたらすかどうか、そして5年以内にその効果が現れるかどうか、という点です。
これらの条件を考慮すると、無結果は予め決まっていたことになります。
それは科学の失敗ではありません。試験設計の失敗です。
何をすべきだったのか
合理的に設計された予防試験は、リスクのある集団から開始されます。つまり、ビタミンD欠乏症が確認された参加者（理想的には20 ng/mL未満）を募集することになります。また、規定外のサプリメントの使用については、より厳格な管理が必要になります。参加者の6%のサブサンプルだけでなく、全参加者の達成血清濃度を測定します。そして、がんの生物学的潜伏期に合わせるため、参加者を10年以上追跡調査します。
同様に重要なのは、エンドポイントがメカニズムの予測を反映するということです。すべてのがんや心血管イベントをひとまとめにするのではなく、研究者は部位特異的な発生率、診断時のグレード、転移の進行、死亡率を、特に黒人参加者やBMIが低い人など、効果が最も期待されるサブグループにおいて検証する必要があります。
大規模な試験を実施するだけでは不十分です。適切な疑問に答えられるように設計されなければなりません。VITALの失敗はビタミンDの問題というより、予防科学の実施方法に大きく起因しています。エンドポイントの過度な一般化、サブグループの検出力不足、そして生物学的リアリティへの配慮不足です。
新しい基準が必要です。
- リスクのある集団を対象とした登録
- 血清レベルの追跡
- 介入と制御の明確な対比
- バイオマーカー追跡
- メカニズム仮説に一致する結果
- すべての段階別および原因別の結果の透明性のある報告
いずれも議論の余地はありません。単に厳密なだけです。
これはまだ終わっていない
いくつかの高品質のメタ分析と小規模な試験は、VITAL から導き出された結論と矛盾しています。
いくつかの質の高いメタアナリシスとランダム化試験は、VITAL研究から得られた広範な帰無解釈と矛盾している。 2014 コクランレビュー ビタミンDサプリメント、特にコレカルシフェロール（D3）の摂取は、癌による死亡率を統計的に有意に13%低下させることが分かりました。著者らは、ビタミンDは癌による死亡リスクを5～7年間で低下させる可能性が高いと結論付けていますが、発生率への影響は明らかではありません。
ラッペらによるネブラスカ州でのランダム化比較試験1日2000 IUのビタミンD3と1日1500 mgのカルシウムを摂取した閉経後女性を対象とした研究では、有意ではないものの癌発症率が30%減少したことが示され、二次解析および層別解析ではより強い効果が明らかになった。 2007年以前の 同じグループによる試験では、ビタミンDとカルシウムの併用補給により、癌の発生率が統計的に有意に減少したことが判明した。
17のコホートから集められたデータは、 McCullough ら血中25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D] 濃度と大腸がんリスクの間には強い逆相関が認められました。血清25(OH)D濃度が最高五分位に属する人は、最低五分位に属する人と比較して、様々な集団において大腸がんリスクが大幅に低かったことが示されました。
これらの研究結果は、特にベースラインの血清レベルが低い集団や、大腸がんのように強い生物学的反応性を示すがんにおいては、ビタミン D ががんの初期発症率よりも進行や致死率に影響を与える可能性が高いという可能性に集約されます。
帰無仮説試験は有用である場合もある。しかし、試験設計が適切でなければ、推論の武器となってしまう。VITAL試験は繰り返すのではなく、再解釈すべきである。
科学が国民の信頼を取り戻すには、科学が発見したものだけでなく、実際には尋ねなかったものも示さなければならない。
参考情報
- Bjelakovic G、Gluud LL、Nikolova D、他「成人の死亡率予防のためのビタミンD補給」 コクランデータベースSYSTの改訂. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM、Watson P、Travers-Gustafson D、他「高齢女性の癌発症に対するビタミンDおよびカルシウム補給の効果：ランダム化臨床試験」 JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM、Travers-Gustafson D、Davies KM、Recker RR、Heaney RP。ビタミンDとカルシウムの補給はがんリスクを低下させる：ランダム化試験の結果。 Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML、Zoltick ES、Weinstein SJ、他「循環ビタミンDと大腸がんリスク：17コホートの国際プールプロジェクト」 Jナットル癌研究所. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
著者からの転載 サブスタック
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ジェームズ・ライオンズ・ワイラー博士は研究者であり、55 件を超える査読付き研究と XNUMX 冊の著書を持つ多作の著者です。 エボラ：進化する物語, 治療 vs. 利益, 自閉症の環境的および遺伝的要因彼は純粋応用知識研究所（IPAK）の創設者兼CEOです。
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