最初の新型コロナウイルスワクチン開発におけるリスクとベネフィットの完全なバランス

ロバート・F・ケネディ・ジュニア保健長官による、新型コロナウイルス感染症の緊急使用許可（EUA）宣言の終了に関する最近の決定¹ この異例の規制局面の発端となった証拠の再検討を促すものである。FDAが初めて新型コロナウイルスワクチンに緊急使用許可（EUA）を与えたのは、ファイザー・ビオンテック社製ワクチンの既知および潜在的な利益が、既知および潜在的なリスクを上回ると判断したからである。しかし、重要な臨床試験報告書では、これらの利益とリスクを共通の定量的枠組みの中でまとめていなかった。

遅れてもやらないよりはましだ。5年以上経ってから、私はついにやってみた。そして、そこで発見したことは衝撃的だった。 

一見すると、プロトコルで定義され、検査で確認された症候性COVID-19に対する95%の有効性（43,548人の参加者を無作為に割り付けた試験で、8例対162例という結果に基づく）は非常に有望に見える。しかし、この結果を、参加者に関連するより広範な結果（試験論文、補足付録、および同時期のFDA審査資料に散在）と併せて検討すると、臨床像全体は著しく異なって見える。 

使用するカウント期間によって、ワクチン群は 重症の新型コロナウイルス感染症患者が2～8人減少一方、安全データは数値的に超過を示しており、 臨床的に重大な有害事象のカテゴリー全体で4～101人の参加者これらのカテゴリーは直接比較できるものではなく、一部は重複する可能性がある。それでも、 証拠は、ワクチンの臨床的に重要な利点が潜在的な害を上回ることを立証しなかった。 また、今回の治験では、ワクチン接種が新型コロナウイルス感染症に似た症状の全体的な負担を軽減したという証拠は得られず、ましてや人から人への感染を減少させたという証拠も得られなかった。重要なのは、この結論は後知恵に基づくものではないということである。関連する証拠は、FDAが緊急使用許可（EUA）を発行した時点で既にFDAの手元にあったのだ。

この結論の根拠は私の論文に詳しく述べられています。 証拠の包括的な再評価（現在プレプリントとして入手可能）.² 関連データは複雑で、複数の文書に分散しており、重要な方法論的および解釈上の制約を受けるため、再評価は必然的に詳細なものとなる。本稿は、その分析に取って代わるものではなく、その中心的な知見と示唆をより幅広い読者層に向けて要約することを目的としている。

1. 95%の有効性という数値は、実際には何を測定していたのか？

見出しの数値と臨床全体像との乖離は、95%の有効性推定値の根拠となった狭いエンドポイントと短い追跡期間に起因している。この数値は、プロトコルで定義された、検査で確認された症状のあるCOVID-19にのみ適用され、平均約44日間であった。この試験では、無症状感染や人から人への感染は評価されておらず、公開されている記録では、参加者の8.6%までしかSARS-CoV-2検査を再現できない。したがって、ワクチン接種がウイルス感染や感染伝播の全体的なリスクを低減したかどうか、また、症状のある疾患に対する防御効果がどのくらい持続するかを立証することはできなかった。

この抜け穴は後に世間の大きな注目を集めた。欧州議会での公聴会で、ファイザー社の幹部は、ワクチンが市場に出回る前に感染への影響について試験されていなかったことを認め、「科学のスピードに合わせて行動する必要があった」と説明した。³ しかし、そのやり取りで議論された事実は、実用化前にすでに文書化されていた。治験の限定的なエンドポイントと短い追跡期間は公表された記録から明らかであり、FDAは緊急使用許可（EUA）を発行した際に、無症状感染と感染経路に関する直接的な証拠がないことを明示的に認めていた。

これらの事実は、広範囲にわたる影響を及ぼした。当時、ワクチン接種義務化やパスポート制度は、公共の場での感染拡大を抑制し、特に高齢者や脆弱な人々を守るための手段として提示されていた。しかし、これらの主張は、検査で確認された症状のある新型コロナウイルス感染症に対する短期的な防御効果のみに関する治験の中心的な知見には基づかなかった。したがって、この治験は、ワクチン接種状況を感染リスク低減の指標として用いる直接的な根拠を提供するものではなく、ましてや、一部のパスポート制度のように、その状態を19か月間有効とみなす根拠を提供するものでもなかった。

緊急使用許可（EUA）後、ワクチン接種を受けた人々が依然として多数感染し、成人の大多数がワクチン接種を終えた後も感染の大きな波が続いたことが明らかになったとき、私たちはそれほど驚くべきではなかったはずだ。感染に対するこの防御力の低下は、すぐに経験的にも証明された。例えば、カタールで行われた全国調査では、SARS-CoV-2感染に対する有効性は最初の2週間はごくわずかで、2回目の接種後1か月で77.5%のピークに達した後、徐々に低下したと報告されている。⁴ 

残念ながら、この証拠の不足による影響は深刻だった。ワクチン接種パスポート制度は個人の権利を制限し、承認時点で入手可能な証拠ではワクチン接種が感染拡大を抑制したり他者を保護したりする効果が立証されていなかったにもかかわらず、人々に新たな医療介入を受けるよう相当な圧力をかけたのである。 

2. ワクチン接種は症状全体の負担を軽減したのか？

この臨床試験では、ワクチン接種が感染や伝播を予防することを証明できなかっただけでなく、ワクチン接種を受けた参加者の新型コロナウイルス感染症に似た症状が全体的に少なかったことも証明できなかった。

それは意外に聞こえるかもしれません。ご説明しましょう。

有名な95%の有効性という数字は、検査で確認されたわずか170件の新型コロナウイルス感染症の症例（ワクチン接種群19件、プラセボ群162件）に基づいていた。さらに、検査で確認されていない疑いのある症例が3,410件記録されており、ワクチン接種群が1,594件、プラセボ群が1,816件だった。これらのはるかに大きな数字を考慮すると、両群の差はそれほど劇的ではなく、ワクチン接種群では疑いのある症例がわずか12.2%少なかっただけである。

さらに、このわずかな差だけでも、症状の改善という正味の証拠と解釈することはできません。ワクチン接種自体が、倦怠感、頭痛、発熱、悪寒、筋肉痛など、新型コロナウイルス感染症に似た症状を含む、かなりの負担となる症状を引き起こしました。これらの反応を考慮に入れると、その不均衡は顕著です。介入に関連すると判断された有害事象は、ワクチン接種者4,484人に対し、プラセボ投与者1,095人で報告されており、19倍以上となっています。

最後に、症例検出は完全には対称的ではなかった可能性があります。各接種後最初の1週間、研究者は、予想されるワクチン反応（発熱など）と重複する症状がある場合、PCR検査を実施するかどうかを臨床的判断に基づいて決定するよう指示されていました。これにより、盲検性が損なわれるリスクが生じ、ワクチン接種者における初期の感染の一部が見逃された可能性があります。これらの症例は主要有効性評価期間外でしたが、見逃された感染によって短期的な免疫が付与され、それがワクチン接種によるものと誤認されたことで、その後の比較結果に影響を与えた可能性があります。

疑い症例の差が比較的小さいこと、ワクチン副反応の負担が大きいこと、これらの副反応と新型コロナウイルス感染症に似た症状が重複していること、そして症例検出に不均等が生じる可能性があることを総合的に考慮すると、この治験では参加者の全体的な症状負担の軽減は確認されなかった。

3. 治験では、重篤な転帰に関して好ましいバランスが示されたか？

症状のある新型コロナウイルス感染症に対する有効性（上記で異議を唱えた）については敬意を表するが、これほど大規模な新規ワクチンの使用を承認する前に、最も重要なリスク・ベネフィットの問題は、ワクチンが引き起こす可能性のある深刻な害を上回るほど、重症化や死亡を十分に防ぐことができるかどうかであった。ワクチンが感染に対する持続的な防御効果をもたらさないことが判明した今、この医療意思決定の基本原則は、これまで以上に重要になっている。

「入手可能な科学的証拠全体に基づくと、ファイザー・ビオンテックのCOVID-19ワクチン（BNT162b2）は、SARS-CoV-2によって引き起こされる可能性のある重篤または生命を脅かす疾患や症状の予防に有効であると考えるのが妥当である」とFDAは緊急使用許可審査覚書で説明した。⁵ 目の肥えた読者なら、この標準的な規制表現に含まれる「合理的」「信じる」「可能性がある」という19段階の認識論的限定に気づくかもしれない。しかし、実際の証拠は何だったのだろうか？結局のところ、どちらの試験グループでも新型コロナウイルス関連の死亡者は出ていないのだから。

治験研究者らは、重症の新型コロナウイルス感染症がワクチン接種者1名とプラセボ投与者9名に発生したことを強調し、これを「ワクチンによる重症化予防効果の予備的証拠」と呼んだ。⁶ しかし、そうした見かけ上の防御効果の多くは、参加者が完全にワクチン接種を受けたとみなされる前に現れたものであり、ワクチンによる免疫獲得に起因すると合理的に判断するには時期尚早な症例も含まれていた。まさにこの理由から、同じ初期期間は、症候性COVID-19の主要有効性解析から除外された。この期間を含めると、報告された95%の有効性推定値が大幅に低下してしまうからである。

事前に規定された有効期間中に何が起こったのかを知るために、私はFDAの審査文書を参照しなければなりませんでした。そこでは、状況ははるかに印象的ではありませんでした。重症のCOVID-19は、ワクチン接種者1名とプラセボ投与者3名に発生しました。43,000名を超える参加者の中で、わずか2例の差でした。当然のことながら、この差は 統計的に有意ではなかった。その後の6か月間の追跡調査でも有意ではなかった。⁷ 死亡率の改善効果は示されなかった（むしろ、その後の非盲検期間で、無作為化比較試験では評価できなくなった可能性のある安全性シグナルが生じた）。

証拠の観点から言えば、議論はそこで終わるはずだったが、裁判は ワクチン接種が重症化または死亡を減少させたことを証明した。この研究は規模が小さすぎてそのような効果を検出できなかったと主張する者は、さらに次の3つの点に直面する必要がある。

まず、観察された効果自体もごくわずかだった。治験の短い追跡調査期間中に重症患者を1人防ぐためには、約9,200人がワクチン接種を受ける必要があっただろう。

第二に、この治験では、既に感染していた参加者において、ワクチン接種が重症化リスクを低減させることは示されませんでした。この条件付きの疑問は、ワクチンが感染に対する防御効果が低いことが明らかになり、主張が重症化に対する防御へと移行した時点で、特に重要になりました（このテーマに関する私の以前のブラウンストーンのコラムも参照してください）。^8,9 しかし、関連する比較ではそのような保護効果の明確な証拠は得られず、事前に定められた有効期間中は、数値の方向性が実際に逆転した。

最後に、サンプル数が少ないという議論は、潜在的な害についても同様に適用されるべきである。サンプル数が増えれば、小さな利益が統計的に有意になる可能性があるならば、観察された安全性の不均衡も有意になる可能性がある。

では、安全面では何が起こったのでしょうか？

数値的な不均衡は逆の方向を示していた。プラセボ群と比較して、ワクチン群では、介入に関連すると判断された重篤な有害事象が4人多く、介入に関連する事象により参加を取りやめた人が7人多く、報告期間全体で重篤な有害事象が15人多く、事前に規定された安全性評価期間中に重篤な有害事象が22人多く、そして重度の有害事象が101人多く発生した。

これらの不均衡の中でも、事前に規定された安全性ウィンドウの比較は特に重要である。ワクチン接種者103名が重篤な有害事象を経験したのに対し、プラセボ投与者では81名であった。しかし、これらの数値は主要な治験論文とその補足付録には記載されておらず、ファイザー社がFDAに提出した92ページの文書の87ページにある表23にのみ記載されている。¹⁰

4. この裁判は、緊急事態そのものについて何を教えてくれるのだろうか？

今回の安全性に関する知見は、ワクチンが承認された公衆衛生上の状況をより広く考察する必要性を示唆している。無作為化臨床試験では、公衆衛生上の緊急事態が存在したかどうか、あるいはパンデミックの全体的な深刻度を判断することはできない。しかし、その結果が一般市民の意思決定の指針となることを目的とするならば、試験対象集団は一般化のための有意義な根拠を提供する必要がある。したがって、その集団内で、新型コロナウイルス感染症の重症度が、追跡調査中に観察されたより広範な重篤疾患の負担と比較してどの程度であったかを問うことができる。

両グループを合わせると、379名の参加者が少なくとも1件の重篤な有害事象を経験し、237名が少なくとも1件の深刻な有害事象を経験した一方、初回投与後に報告された重症COVID-19はわずか10例で、そのうち数例は酸素飽和度が境界域であったため重症と分類された。これらのカテゴリーは重複する可能性があり、臨床的に同等とみなすことはできない。とはいえ、主に健康な被験者からなるこの試験集団において、重症COVID-19は、追跡調査中に観察されたより広範な重篤疾患の負担のごく一部に過ぎなかった。

これは、パンデミックの深刻さや真の公衆衛生上の緊急事態の存在を否定するものではありません。しかしながら、一つの疾病を人間の病気というより広い視野から切り離し、他のあらゆる懸念事項を凌駕してしまうような、公衆衛生における視野狭窄への警鐘を鳴らすものです。このような視野狭窄は、特にロックダウン、長期にわたる隔離、社会経済活動の停止といった抜本的な対策につながる場合、広範囲にわたる影響を及ぼす可能性があります。

結論：治験では決して行われなかったリスクとベネフィットの比較

緊急事態という状況は、規制当局が不確実な状況下で迅速に行動しようとした理由を説明するかもしれない。しかし、それは緊急使用許可（EUA）の最終的な判断基準となった疑問、すなわち、重要な臨床試験によってワクチンの臨床的に重要な利益が潜在的な害を上回ることが証明されたのか、という問いには答えていない。 

今回の分析では、95%という高い有効性という見出しが示唆するよりもはるかに不利なリスク・ベネフィットバランスが明らかになった。冒頭で述べたように、カウント期間によって異なるものの、ワクチン接種群では重症COVID-19の症例が2～8件少なかったのに対し、安全性データでは、臨床的に重大な有害事象のカテゴリー全体で4～101人の参加者が過剰に発生していた。これらのカテゴリーは互換性がなく、一部は重複する可能性があり、単純に加算したり、1対1で等価にしたりできるものではない。それでもなお、全体的な定量的状況は、明らかに有利なバランスとは到底整合しない。これは、当初の治験報告書では決して提示されなかった比較である。

より大規模な試験であれば、今回の試験では確認できなかった効果が検出されただろうと主張する人もいるかもしれない。その可能性は否定できないが、それは対称的に適用されるべきである。有効性に関する不確実性を潜在的な利益とみなすならば、安全性に関する未解決の数値的過剰も潜在的なリスクとみなさなければならない。同様の論理で、ワクチン接種によって数百万人の命が救われたというモデルに基づく主張は、試験の主要な有効性結果だけから、そのような救命効果を正当に推計することはできない。実際に観察された証拠に基づけば、今回の試験は、全体的な臨床バランスがワクチン接種に有利であると結論付けるための肯定的な経験的根拠を提供しなかった。

重要なのは、この結論は後知恵に基づくものではないということだ。 これは、最初の緊急使用許可が発行された時点で入手可能だった証拠を再構築することによって明らかになった。その証拠は、治験論文、その補足付録、およびFDAの審査文書に散在していたが、共通の定量的枠組みの中でまとめられることはなかった。

5年以上が経過した今、次の公衆衛生上の緊急事態が発生した際に同じ過ちを繰り返さないためには、この証拠を再検討することが不可欠である。緊急事態においては、不確実な状況下での迅速な行動が正当化されるかもしれないが、不確実な利益を過大評価し、不確実な害を軽視することは正当化されない。

謝辞

著者は、関連するFDA文書を含む治験関連資料の所在確認と閲覧にご協力いただいたYaffa Shir-Raz博士とShay Zakov博士、および証拠の解釈に関する思慮深い議論に感謝いたします。

今回の再評価は、重要な臨床試験の以前の批判的分析（例： ^11-16これらの研究は、エビデンスの補完的な側面（例えば、有効性に関する知見の解釈と臨床的範囲、相対効果と絶対効果の区別、安全性と死亡率の結果など）を検討し、今回の分析に役立った。

参考文献

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