最近の 批評 私の 記事この回答は、証拠のみに焦点を当て、実質的な点に直接取り組んでいます。
健康な新生児に対する新たな介入を評価する際には、すべての死亡例を含む完全な安全性記録の提示は任意ではなく、基本的な義務です。これは常に当てはまることですが、メルク社のクレスロビマブの場合、特に重要でした。FDAは「ファースト・イン・クラスではない」という理由で、この製品を諮問委員会に提示しませんでした。
これにより、ACIPは の 製品のレビューを担う公開フォーラムが廃止されました。独立した2つの監督体制ではなく、1つの監督体制しか存在しませんでした。このような状況下で死亡例を隠蔽したり、軽視したりすることで、唯一の安全策であるACIPは、乳児と家族を守るために必要な全体像を把握することができませんでした。
実質的な問題に移る前に、2つの点を明確にしておく必要があります。
批判の大部分は個人的な 広告hominem 発言。このようなレトリックは科学的議論の原則を尊重するものではなく、科学が代表すべきものとは相容れません。したがって、私はこれらの攻撃にはこれ以上言及しません。
批判の最初の主張のいくつかは、実際には 記事 メアリーアン・デマシ博士の論文を引用しました。引用したので、簡単に説明します。
- 「CDCはシグナルを隠すためではなく、疫学的根拠に基づいて年齢グループ（0～37日と38日～8か月）を分けました。」
私の記事では、分割によって統計的有意性が消失したことを強調しました。統合計算では発作リスクが約4倍に増加することを示していますが、これはACIPに提示されたことはありませんでした。会議では分割について説明はなく、まさに定期予防接種が始まった時期に発生しました。追加のワクチン接種が交絡因子であったとしても、CDCが統合解析を提示する義務を免除されるわけではありません。諮問委員会は、層別化結果と統合解析結果の両方を確認するべきです。
- 「2つの年齢層をプールすることは疫学的に有効ではありません。」
問題は、シグナルを除外した単一の層別解析のみを提示していることにあると、私は明確に書きました。優れた医薬品安全性監視の実践には、プールされたウィンドウや代替モデルを含む感度分析が不可欠です。プールされた解析は市販後調査の標準的な手法であり、CDCもそれを示すべきでした。
事実関係の論争を超えて、この議論は方法論的な誤りを露呈している。疫学的な厳密さを恣意的に持ち出しているのだ。批判者は、プール安全性解析を「不適切」と切り捨てながら、プール解析こそが稀な有害事象に対する標準的な手法であることを無視している。このような厳密さの恣意的な適用自体が非科学的である。同様の矛盾は信頼区間の扱いにも見られる。信頼区間が広いからといって結果が無意味になるわけではない。信頼区間が広いということは、大きなリスクを排除できないということであり、まさにだからこそ透明性が求められるのである。
私自身の批判に関して言えば、関連する主張は次のとおりです。
主張 1:「クレスロビマブとニルセビマブは根本的に異なり、「ほぼ同一」ではありません。」
批判者は、メルクのクレスロビマブはサノフィのニルセビマブとは「根本的に異なる」ため、一方の安全性知見を他方に外挿することはできないと主張している。しかし、FDA自身もこの主張に反論している。 公式承認書類当局は、クレスロビマブが 「この薬は同クラスでは初めての薬ではないため、FDAの諮問委員会に諮問されません。」 言い換えれば、FDA はクレスロビマブをニルセビマブと同じ半減期延長モノクローナル抗体クラスの一部とみなしたため、諮問委員会による別個の審査を免除したのです。
もし両製品が本当に「根本的に異なる」のであれば、論理的に考えれば、FDAはクレスロビマブの安全性と有効性について独立した審査を実施していたはずだ。しかし、FDAがそうしなかったという事実は、その逆を証明している。規制の観点から見ると、両製品は実質的に同一とみなされているのだ。規制当局は、批判をかわすために根本的な違いを主張しながら、同一性を理由に監督の不在を正当化する、という二律背反の主張をすることはできない。
これは誤解を招く恐れがあります。FDAの審査官自身も、死亡率の不均衡を「予想外」かつ「驚くべき」と表現していました。問題は、審査官が「関連性なし」と書いたかどうかではなく、ACIPと国民に全体像が示されたかどうかです。 MELODY試験（ニルセビマブ）では、
440 日目は、プロトコルで定義された全体的なフォローアップ期間である 511 日間に該当します。
この研究の 明確に述べている（5ページ）： 「安全性追跡のための最終分析は、すべての被験者が研究の最後の訪問（つまり511日目）を完了したときに実施されます。」 これを「予測外」と分類するのは、360日間という狭い統計解析期間にのみ適用され、公式の追跡期間には適用されません。全体的な死亡率のバランスに関する議論、特に諮問委員会への透明性という文脈においては、最初の361日間だけに限定するのではなく、511日目から360日目の間に発生したすべての事象を提示する義務があります。
CLEVER試験（クレスロビマブ）では、
当学校区の 参加者の中には365日間、他の参加者は515日間追跡されたと明記されている。487日目に死亡したのは 報告 （スライド11）のみ： 「試験中止後487日目に、クレストロビマブ群でXNUMX例の死亡が発生しました（医師の推奨に基づく試験中止）。」 その半文以外には、何の情報も提供されていません。医師はなぜ試験への参加を中止したのでしょうか？重篤な有害事象が原因だったのでしょうか？中止から死亡までの間、乳児の状態はどうだったのでしょうか？これは8人目の死亡者だったのでしょうか？それとも既に数えられている7人のうちの1人だったのでしょうか？この基本的な点さえも不明です。
しかし、問題はこの2つの脚注の事例に限ったことではありません。両製品に共通するパターンが見られます。例えば、乳幼児突然死症候群（SIDS）による死亡や、ニルセビマブの投与による胃腸炎による死亡が2件発生しています。 MELODYトライアル 高所得国における健康な乳児の死因としては極めて稀なものです。詳細な時系列や事例の状況がないため、これらが主張されているような偶然の一致であったのか、それとも安全性に関するシグナルを反映したものなのかを判断することは不可能です。
国際規格（ICH E3、セクション12.3.2）は、すべての死亡およびその他の重篤な有害事象について、詳細な記述を義務付けています。これらの記述には、臨床経過、正確な発生時期、検査結果、治療法、そして治験責任医師と治験依頼者双方による因果関係評価の詳細が記載されていなければなりません。この要件は技術的なものではなく、諮問委員会、独立規制当局、そして一般市民が、予期せぬ死亡がパターンを形成しているかどうかを判断できるようにするために不可欠です。半文や脚注表だけでは、この基準を満たしません。
さらに、ACIPへの完全かつ透明性のある報告には、試験群ごとの死亡数の生データだけでなく、すべての症例について死亡原因、時期、群分けを記載した構造化された表も含まれるべきでした。このレベルの詳細は、複数の方法論的および規制基準において不可欠です。 CONSORTハームズ2022延長 ランダム化試験における有害事象の完全かつ事前指定された報告を強調する。 ICH E9(R1)ガイドライン 推定値を明確に定義し、独立した精査を可能にする透明性のある分析を提供することを強調しています。これらの基準を合わせると、死亡者数の選択的な省略や最小限の集計は、国際的に認められた要件を満たさないことが明らかになります。
さらに、FDAはニルセビマブに関する統合レビューを公表したものの、すべての死亡例について詳細な説明や経過を記載していませんでした。クレストロビマブに関しては状況はさらに悪く、「同クラスでは初ではない」と分類されたため、FDAの諮問委員会に一度も諮問されなかったのです。
言い換えれば、安全性データに関する透明性のある公開レビューは行われていなかったということです。まさに、試験群が対照群と比較して過剰死亡を示したプログラムにおいてです。このような公開レビューとACIPへのデータの完全な開示がなければ、専門家も一般市民もリスクとベネフィットのバランスを正確に評価することはできません。
もし批評家が、特に脚注に記載された2件の死亡に関する追加データを所有しているのであれば、それをACIPと一般大衆から隠蔽すること自体が透明性の侵害となるだろう。
こうした透明性の欠如に加え、報告された死亡例を軽視する論拠は、方法論的な誤りに基づいています。試験中の死亡例を「多様な原因」（乳幼児突然死症候群、胃腸炎、栄養失調）によるものだとして片付けることは、医薬品安全性監視の中核原則を無視するものです。明確なメカニズムが一つも存在しない場合でも、パターンが出現する可能性があるのです。試験群間の一貫性、時期、そして不均衡は、更なる精査を正当化する十分な根拠となります。タバコと肺がんの例のように、正確なメカニズムが解明されるずっと前から因果関係が認識されていた明確な前例が歴史上存在します。
同様に、FDA審査官による個々の「関連性なし」の判断に依拠することは、権威への訴えかけの誤謬を如実に示している。個々の症例審査は単一の患者に対する反事実レベルで作用するのに対し、死亡率の不均衡は集団レベルのシグナルである。これらのレベルを混同することは、真の問題、すなわち試験群間で死亡率が系統的に異なっていたかどうかという問題を曖昧にする、カテゴリカルエラーである。
主張3: 「カナダでは入院患者数が30～50%減少し、有効性は80%に達したという実際のデータを無視している。」
まず、「実世界における有効性」を評価する上で重要なエンドポイントは死亡率です。入院患者数は減少するかもしれませんが、最終的に重要なのは、介入によって命が救われるのか、それとも逆に新たな死亡リスクが生じるのかということです。FDA自身も 認め 主要な試験における死亡率の「予期せぬ不均衡」。
これは現実世界の基準に照らして評価する必要がある。高所得国ではRSウイルス感染症による乳児の死亡は既に極めて稀である。米国では、全国的に 研究 80年から1999年までの2018万人以上の出生数において、RSウイルス感染症による乳児死亡は年間平均わずか28人（6.9万人出生あたり1,000,000人）でした。健康な正期産児におけるRSウイルス感染症の死亡率がこれほど低い場合、試験群における死亡率がわずかに上回っただけでも警戒すべき事態です。リスク・ベネフィット分析においては、予防製品自体がRSウイルス感染症の致死率を上回る死亡率のシグナルを及ぼす場合、多くの乳児の入院を予防しても意味がないことを軽視することはできません。したがって、透明性を確保するためには、ICH E3基準に沿って、症例の詳細、時期、層別化を完全に開示する必要があります。
批判者が引用した「現実世界での有効性」研究に関しては、CDCの MMWRレポート これは、個人レベルのカバー率データがない、コロナ後の季節性が異常である、製品の入手可能性に地域差がある（例：ヒューストン）、確認不足の可能性がある、2025年19月までの中間結果のみであるなど、大きな制約のある生態学的分析です。レポート自体にも、「カバー率データは…個人レベルではまだ入手できません…コロナ後の循環パターンにより比較が複雑になる可能性があります…そして、これらは中間結果であり、2025年XNUMX月までのデータに限定されています」と記載されています。
言い換えれば、CDCですら、入院患者数の減少は現実世界での有効性の決定的な証拠として解釈することはできず、ましてや透明性のある死亡率データの代わりとなることは決してできないと警告している。
カナダの「80%の有効性」という数字は、さらに根拠が薄弱です。ここで批判者は科学的な論文ではなく、 カナダのプレスは、リンクやアクセス可能な報告書を一切提供せずに、「研究の予備的な結果」と漠然と言及していました。言い換えれば、批判者は、科学的検証のないジャーナリズムの報道に頼りながら、規制文書や試験プロトコルへの依存を否定したのです。このようなメディアに基づく主張は、透明性が高く査読済みの安全性と有効性に関するデータに取って代わることはできません。
これは、選択的厳格さの典型的な例です。安全性シグナルには最も高い証拠基準を要求する一方で、肯定的な有効性の主張には最も低い基準を受け入れています。このような非対称性は、科学の誠実性を損なうものです。
総合的に見ると、この批判は体系的な推論の欠陥を反映している。プールされた安全性分析を「不適切」と切り捨て、根拠の薄い観察報告を無批判に受け入れている。これは、科学的バランスを歪める恣意的な厳格さである。FDA自身が「驚くべき死亡率の不均衡」を認めているにもかかわらず、クレスロビマブに関する諮問委員会を一度も招集していないにもかかわらず、FDA審査官の意見書を安全性の証拠として扱っている。
広い信頼区間を「無意味」と決めつけることで統計を歪曲しているが、実際には不確実性と臨床的に重大な危害の可能性を浮き彫りにしている。多様な死因を安全性シグナルに反する証拠として描き出す一方で、医薬品安全性監視が多様な結果に共通するパターンをしばしば検出していることを無視している。そしておそらく最も懸念されるのは、「誤情報」というレッテルを武器にして、方法論的批判をデータで論じるのではなく、その正当性を失わせようとしている点である。
要するに、これは個人や個人的な議論の問題ではなく、乳児の保護に関する問題です。健康な新生児を対象とした製品の試験で死亡率の不均衡が明らかになった場合、透明性は何よりも重要です。諮問委員会と国民は、重要な安全性シグナルを覆い隠すような、選択的または誤解を招くような提示ではなく、データ（説明、タイムライン、分析）の完全な開示を受ける権利があります。重要な情報を隠蔽し、ACIPを誤解させることは、諮問プロセス自体を損ない、乳児の安全が厳格に保護されているという国民の確信を奪います。
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Yaffa Shir-Raz 博士は、リスク コミュニケーションの研究者であり、ハイファ大学とライヒマン大学のティーチング フェローです。 彼女の研究分野は、H1N1 や COVID-19 の発生などの新興感染症 (EID) のコミュニケーションを含む、健康とリスクのコミュニケーションに焦点を当てています。 彼女は、製薬業界、保健当局および組織が健康問題を促進し、医療治療をブランド化するために使用する慣行、および科学的言説における反対意見を抑圧するために企業および医療機関によって使用される検閲慣行を調べます。 彼女は健康ジャーナリストでもあり、イスラエルのリアルタイム マガジンの編集者であり、PECC 総会のメンバーでもあります。
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