最近寄せられた批判の中で、私の論文に関していくつかの主張がなされています。本稿では、それらの主張に直接的に答え、証拠のみに焦点を当てて論じます。
健康な新生児に対する新たな介入を評価する際には、すべての死亡例を含む完全な安全性記録の提示は任意ではなく、基本的な義務です。これは常に当てはまることですが、メルク社のクレスロビマブの場合、特に重要でした。FDAは「ファースト・イン・クラスではない」という理由で、この製品を諮問委員会に提示しませんでした。
これにより、ACIP （予防接種諮問委員会）が製品の審査を担う唯一の公的機関となった。二つの独立した監視体制ではなく、一つの体制しか存在しなかったのである。このような状況下では、死亡事例を隠蔽したり軽視したりすることは、唯一の安全機関であるACIPが、乳幼児とその家族を守るために必要な全体像を把握できないことを意味した。
実質的な問題に移る前に、2つの点を明確にしておく必要があります。
批判の大部分は、個人攻撃的な発言に費やされている。このような言動は科学的議論の原則に反し、科学のあるべき姿にもそぐわない。したがって、私はこれらの攻撃についてこれ以上言及しない。
批判文の最初の部分で挙げられている主張のいくつかは、私が引用したメアリアン・デマシ博士の論文に関するものです。せっかく引用したので、簡単に説明しておきます。
- 「CDCはシグナルを隠すためではなく、疫学的根拠に基づいて年齢グループ（0～37日と38日～8か月）を分けました。」
私の記事では、分割によって統計的有意性が消失したことを強調しました。統合計算では発作リスクが約4倍に増加することを示していますが、これはACIPに提示されたことはありませんでした。会議では分割について説明はなく、まさに定期予防接種が始まった時期に発生しました。追加のワクチン接種が交絡因子であったとしても、CDCが統合解析を提示する義務を免除されるわけではありません。諮問委員会は、層別化結果と統合解析結果の両方を確認するべきです。 - 「2つの年齢層をプールすることは疫学的に有効ではありません。」
問題は、シグナルを除外した単一の層別解析のみを提示していることにあると、私は明確に書きました。優れた医薬品安全性監視の実践には、プールされたウィンドウや代替モデルを含む感度分析が不可欠です。プールされた解析は市販後調査の標準的な手法であり、CDCもそれを示すべきでした。
事実関係の論争を超えて、この議論は方法論的な誤りを露呈している。疫学的な厳密さを恣意的に持ち出しているのだ。批判者は、プール安全性解析を「不適切」と切り捨てながら、プール解析こそが稀な有害事象に対する標準的な手法であることを無視している。このような厳密さの恣意的な適用自体が非科学的である。同様の矛盾は信頼区間の扱いにも見られる。信頼区間が広いからといって結果が無意味になるわけではない。信頼区間が広いということは、大きなリスクを排除できないということであり、まさにだからこそ透明性が求められるのである。
私自身の批判に関して言えば、関連する主張は次のとおりです。
主張 1:「クレスロビマブとニルセビマブは根本的に異なり、「ほぼ同一」ではありません。」
批評家は、メルク社のクレスロビマブはサノフィ社のニルセビマブとは「根本的に異なる」ため、一方の安全性に関する知見を他方に当てはめることはできないと主張している。しかし、FDA自身がこの主張に反論している。FDAは公式承認文書の中で、クレスロビマブは「この薬剤が同種薬剤の第一号ではないため、FDA諮問委員会に付託されなかった」と明記している。つまり、FDAはクレスロビマブをニルセビマブと同じ半減期延長型モノクローナル抗体の一種とみなし、別途諮問委員会による審査を免除したのである。
もし両製品が本当に「根本的に異なる」のであれば、論理的に考えれば、FDAはクレスロビマブの安全性と有効性について独立した審査を実施していたはずだ。しかし、FDAがそうしなかったという事実は、その逆を証明している。規制の観点から見ると、両製品は実質的に同一とみなされているのだ。規制当局は、批判をかわすために根本的な違いを主張しながら、同一性を理由に監督の不在を正当化する、という二律背反の主張をすることはできない。
主張2：「死亡は隠蔽されておらず、調査の結果、無関係と判断された。規制当局は透明性を確保している。」
これは誤解を招く表現です。FDAの審査官自身が、死亡率の不均衡を「予想外」かつ「驚くべき」と表現しました。問題は、審査官が「関連性なし」と書いたかどうかではなく、ACIPと一般市民に全体像が示されたかどうかです。MELODY試験（ニルセビマブ）では、
440 日目は、プロトコルで定義された全体的なフォローアップ期間である 511 日間に該当します。
研究プロトコルには、明確に次のように記載されています（5ページ）：「安全性追跡調査の最終分析は、すべての被験者が研究の最終訪問を完了した時点（すなわち511日目）で実施されます。」これを「期間外」と分類するのは、より狭い360日間の統計分析の枠組みにのみ適用され、公式の追跡期間には適用されません。全体的な死亡率のバランスに関する議論、特に諮問委員会への透明性の観点からは、最初の360日間だけに限定するのではなく、361日目から511日目までの間に発生したすべての事象を提示する義務があります。
CLEVER試験（クレスロビマブ）では、
プロトコルでは、一部の参加者は365日間、他の参加者は515日間追跡調査されると規定されていました。487日目の死亡は（スライド11）、 「クレスロビマブ群で、試験中止後（医師の勧告に基づき試験中止）、487日目に1名の死亡が発生した」とだけ報告されています。この半文以外には、何の資料も提供されていません。医師が参加を中止させた理由は、重篤な有害事象のためだったのでしょうか？試験中止から死亡までの間、乳児の状態はどうだったのでしょうか？これは8例目の死亡例なのか、それとも既にカウントされている7例のうちの1例なのでしょうか？この基本的な点さえも不明瞭です。
しかし、問題はこれら2つの脚注事例に限ったことではない。両製品に共通するパターンが見られる。例えば、乳幼児突然死症候群（SIDS）による死亡例や、ニルセビマブMELODY試験における胃腸炎による死亡例2件などである。胃腸炎は、高所得国の健康な乳児における極めてまれな死因である。詳細な時系列や事例の状況が不明なため、これらが主張されているように単なる偶然の一致なのか、それとも安全性の兆候を示すものなのかを判断することは不可能である。
国際基準（ICH E3、12.3.2項）では、すべての死亡およびその他の重篤な有害事象について、詳細な記述が求められています。これらの記述には、臨床経過、正確な時期、検査結果、治療内容、および治験責任医師と治験依頼者による因果関係の評価を詳細に記載する必要があります。この要件は技術的なものではなく、諮問委員会、独立規制当局、および一般市民が、予期せぬ死亡が一定のパターンを形成しているかどうかを判断できるようにするために不可欠です。半文程度の記述や脚注の表では、この基準を満たしません。
さらに、ACIPへの完全かつ透明性のあるブリーフィングには、試験群ごとの死亡者数の生データだけでなく、各症例の死因、死亡時期、および試験群への割り当てを一覧にした構造化された表も含まれるべきだった。このレベルの詳細情報は、複数の方法論的および規制上の基準によれば不可欠である。CONSORT Harms 2022拡張版は、ランダム化試験における有害事象の完全かつ事前に規定された報告を強調している。ICH E9(R1)ガイドラインは、推定対象を明確に定義し、独立した検証を可能にする透明性のある分析を提供することを強調している。これらの基準を総合すると、死亡者数の選択的な省略や最小限の集計は、国際的に認められた要件を満たしていないことが明らかになる。
さらに、FDAはニルセビマブに関する統合レビューを公表したものの、すべての死亡例について詳細な説明や経過を記載していませんでした。クレストロビマブに関しては状況はさらに悪く、「同クラスでは初ではない」と分類されたため、FDAの諮問委員会に一度も諮問されなかったのです。
言い換えれば、安全性データに関する透明性のある公開レビューは行われていなかったということです。まさに、試験群が対照群と比較して過剰死亡を示したプログラムにおいてです。このような公開レビューとACIPへのデータの完全な開示がなければ、専門家も一般市民もリスクとベネフィットのバランスを正確に評価することはできません。
もし批評家が、特に脚注に記載された2件の死亡に関する追加データを所有しているのであれば、それをACIPと一般大衆から隠蔽すること自体が透明性の侵害となるだろう。
こうした透明性の欠如に加え、報告された死亡例を軽視する論拠は、方法論的な誤りに基づいています。試験中の死亡例を「多様な原因」（乳幼児突然死症候群、胃腸炎、栄養失調）によるものだとして片付けることは、医薬品安全性監視の中核原則を無視するものです。明確なメカニズムが一つも存在しない場合でも、パターンが出現する可能性があるのです。試験群間の一貫性、時期、そして不均衡は、更なる精査を正当化する十分な根拠となります。タバコと肺がんの例のように、正確なメカニズムが解明されるずっと前から因果関係が認識されていた明確な前例が歴史上存在します。
同様に、FDA審査官による個々の「関連性なし」の判断に依拠することは、権威への訴えかけの誤謬を如実に示している。個々の症例審査は単一の患者に対する反事実レベルで作用するのに対し、死亡率の不均衡は集団レベルのシグナルである。これらのレベルを混同することは、真の問題、すなわち試験群間で死亡率が系統的に異なっていたかどうかという問題を曖昧にする、カテゴリカルエラーである。
主張3: 「カナダでは入院患者数が30～50%減少し、有効性は80%に達したという実際のデータを無視している。」
まず、「実世界における有効性」を評価する際、最も重要なエンドポイントは死亡率です。入院件数は減少するかもしれませんが、最終的に重要なのは、その介入が命を救うのか、それとも逆に新たな死亡リスクをもたらすのかということです。FDA自身も、主要臨床試験における死亡率の「予期せぬ不均衡」を認めています。
これは現実世界の基準値と比較評価する必要がある。高所得国では、RSV関連の乳児死亡はすでに極めてまれである。米国では、80万人を超える出生児を対象とした全国調査（1999～2018年）で、RSVによる乳児死亡は年間平均わずか28人（出生1,000,000万人あたり6.9人）であることが記録されている。健康な正期産児におけるこの疾患による死亡がこれほど少ない場合、治験群における死亡数のわずかな増加でさえ、警戒すべき兆候となる。予防薬自体が疾患自体の致死率を上回る死亡リスクをもたらす可能性がある場合、多数の乳児の入院を予防しても意味がないことを、リスク・ベネフィット分析は無視できない。したがって、透明性を確保するためには、ICH E3基準に沿って、症例の記述、時期、および層別化を完全に開示する必要がある。
批評家が引用した「実世界での有効性」に関する研究について言えば、CDCのMMWRレポートは生態学的分析であり、個人レベルのカバー率データがなく、新型コロナウイルス感染症後の季節性が異常であり、製品の入手可能性に地域差があり（例：ヒューストン）、過小評価の可能性があり、結果は2025年2月までの暫定的なものに過ぎないという大きな制約がある。レポート自体にも「カバー率データは…個人レベルではまだ入手できない…新型コロナウイルス感染症後の感染パターンは比較を複雑にする可能性がある…そしてこれらは暫定的な結果であり、2025年2月までのデータに限定されている」と記載されている。
言い換えれば、CDCですら、入院患者数の減少は現実世界での有効性の決定的な証拠として解釈することはできず、ましてや透明性のある死亡率データの代わりとなることは決してできないと警告している。
カナダの「80%の有効性」という数字は、さらに根拠が薄弱です。ここで批判者は科学的な論文ではなく、 カナダのプレスは、リンクやアクセス可能な報告書を一切提供せずに、「研究の予備的な結果」と漠然と言及していました。言い換えれば、批判者は、科学的検証のないジャーナリズムの報道に頼りながら、規制文書や試験プロトコルへの依存を否定したのです。このようなメディアに基づく主張は、透明性が高く査読済みの安全性と有効性に関するデータに取って代わることはできません。
これは、選択的厳格さの典型的な例です。安全性シグナルには最も高い証拠基準を要求する一方で、肯定的な有効性の主張には最も低い基準を受け入れています。このような非対称性は、科学の誠実性を損なうものです。
総合的に見ると、この批判は体系的な推論の欠陥を反映している。プールされた安全性分析を「不適切」と切り捨て、根拠の薄い観察報告を無批判に受け入れている。これは、科学的バランスを歪める恣意的な厳格さである。FDA自身が「驚くべき死亡率の不均衡」を認めているにもかかわらず、クレスロビマブに関する諮問委員会を一度も招集していないにもかかわらず、FDA審査官の意見書を安全性の証拠として扱っている。
広い信頼区間を「無意味」と決めつけることで統計を歪曲しているが、実際には不確実性と臨床的に重大な危害の可能性を浮き彫りにしている。多様な死因を安全性シグナルに反する証拠として描き出す一方で、医薬品安全性監視が多様な結果に共通するパターンをしばしば検出していることを無視している。そしておそらく最も懸念されるのは、「誤情報」というレッテルを武器にして、方法論的批判をデータで論じるのではなく、その正当性を失わせようとしている点である。
要するに、これは個人や個人的な議論の問題ではなく、乳児の保護に関する問題です。健康な新生児を対象とした製品の試験で死亡率の不均衡が明らかになった場合、透明性は何よりも重要です。諮問委員会と国民は、重要な安全性シグナルを覆い隠すような、選択的または誤解を招くような提示ではなく、データ（説明、タイムライン、分析）の完全な開示を受ける権利があります。重要な情報を隠蔽し、ACIPを誤解させることは、諮問プロセス自体を損ない、乳児の安全が厳格に保護されているという国民の確信を奪います。
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