2025年XNUMX月、予防接種実施諮問委員会（ACIP）は、 最初の会議 保健長官ロバート・F・ケネディ・ジュニアが任命した新しいリーダーシップの下で、国民の期待は明確でした。それは、この新しく任命された委員会が、新しい医薬品の日常的な使用を推奨する前に、厳密さ、独立性、そして証拠の批判的検討を回復するだろうということでした。
議題の中で最も重要な項目の一つは、メルク社の新しいRSウイルスモノクローナル抗体であるクレスロビマブを健康な新生児への日常使用に推奨するかどうかでした。新製品として販売されていますが、構造と機能はサノフィ・アストラゼネカ社のニルセビマブとほぼ同一です。 承認された 2023インチ
委員会は最終的に5対2でこの勧告に賛成票を投じた。この投票はCDCの プレゼンテーションは、安全性データが安心できるものであると述べ、ほとんどのメンバーが目立った安全性上の懸念はないという結論に至った。
しかし、その安心感は正当なものだったのでしょうか？そして、それは一体何に基づいていたのでしょうか？
発作の信号とその提示方法
2025年XNUMX月の会議で、ACIPメンバーは安全性について説明を受けた。 スライド CDCのワクチン安全性データリンク（VSD）から、ニルセビマブ投与後の発作に焦点を当てたデータを取得しました。データは、生後0～37日の乳児と生後38日から8ヶ月未満の乳児の3.50つの年齢群に分けられました。各群とも発作のリスク比は上昇していました（それぞれ4.38とXNUMX）が、どちらも「有意ではない」と表示されました。統合解析は表示されていません。
しかし、後にマリアンヌ・デマシ博士が 報告3.93つのグループを95つのコホートに統合すると、全く異なる結果が得られます。発作リスクが約1.21倍に増加するという結果です（相対リスク12.79、0.02%信頼区間XNUMX～XNUMX、p=XNUMX）。これは統計的に有意な結果です。しかし、この統合されたシグナルは委員会に提示されませんでした。
米国のスケジュールではまさに乳児の定期予防接種が始まる時点である38日目に層別化するという決定には、明確な生物学的正当性がなく、シグナルをXNUMXつのより小さなグループに分散させることで、統計的有意性が事実上消去された。
二つ目の設計上の選択が問題を複雑化させた。CDCの分析では、自己管理されたリスク期間を適用し、最初の7日間のみを「リスク期間」とし、8日目から21日目を「コントロール期間」としていた。そのため、8日目以降に発生した発作は、製品関連の影響を反映している可能性が高いにもかかわらず、背景発生率にカウントされてしまった。標準的な医薬品安全性監視の実務では、単一の狭いカットオフではなく、複数の期間で試験を行うことが求められている。
これらの分析的決定は重要でした。クレスロビマブを推奨する投票は5対2で可決されました。もし委員たちが、統合された発作リスクと、神経系イベントにおける試験レベルの一貫した不均衡を示していたならば、わずかXNUMX票の差で結果は変わっていたでしょう。
最後に、デマシ氏が強調したように、懸念は特定のブランド薬に限ったものではありません。ニルセビマブとクレストロビマブの構造的類似性を考慮すると、発作リスクはクラス効果である可能性が高いと考えられます。つまり、プール解析の省略は単に統計的な詳細を不明瞭にしただけでなく、現在使用されているすべてのRSVモノクローナル抗体に直接影響を与える情報を隠蔽したことになります。
これらの発見は、独立した再分析によって初めて明らかになったものです。デマシ博士の研究がなければ、一般の人々だけでなく、投票するACIP会員にも知られずにいたかもしれません。
ACIPが考慮しなかった死亡率の見通し
CDCがACIPに提出したプレゼンテーションには、メルク社のクレスロビマブとサノフィ・アストラゼネカ社のニルセビマブのいずれのRSVモノクローナル抗体についても、臨床試験の死亡率データの統合的なレビューは含まれていませんでした。両製品ラインの試験結果において、治療群と対照群の間で死亡率に一貫して顕著な不均衡が見られることを考えると、この欠落は驚くべきものです。
ニルセビマブ：腕別死亡数
FDAの 統合レビュー ニルセビマブについては、小児試験全体で観察された死亡率の「予期せぬ不均衡」を明確に指摘しました。データは以下のとおりです（表49、117ページ）。
- お試し03：ニルセビマブ投与群2名中968名が死亡、対照群3名中479名が死亡。
- トライアル04（メロディー）: ニルセビマブ投与群4名中1,998名が死亡、プラセボ投与群0名中996名が死亡。
- トライアル05（メドレー）ニルセビマブ投与群5名中613名が死亡、パリビズマブ投与群1名中304名が死亡。
- お試し08: ニルセビマブ投与群1名中60名が死亡。同時対照群なし。
合計：ニルセビマブ投与群12名中3,710名が死亡、対照群4名中1,797名が死亡。治療群の死亡率は0.32%、対照群の死亡率は0.22%でした。この不均衡は絶対値としては小さいように見えるかもしれませんが、予想外のものであり、一貫して一方方向に推移しています。
クレスロビマブ：治療群別死亡数
FDAの2025年 リスクレビュー ACIPが検討中の製品であるクレスロビマブについても、2つの主な試験で同様の傾向が見られます。
- クレバー（MK-1654-004）: クレソビマブ投与群7人中2,409人が死亡、プラセボ投与群3人中1,202人が死亡。
- スマート（MK-1654-007）クレソビマブ投与患者約8名中500名が死亡、パリビズマブ投与患者約4名中500名が死亡。
両方の研究を通じて： 15による死亡 治療群と 7 コントロールで。
FDAの審査官は症例検討後に死亡原因をクレスロビマブによるものとはしなかったものの、数値の不均衡については明確に認めた。
2023で update MELODY試験では、 ニューイングランド·ジャーナル·オブ·メディスン ニルセビマブ群で4人の死亡が報告され、 ゼロ プラセボ群では、これらの死亡は治療とは無関係であると判断されたため、製品は依然として安全であると結論付けました。
しかし、裁判の 補足資料 状況は異なります。CONSORTフロー図の下の脚注には、ニルセビマブ群で361例目の死亡が記録されています。脚注には、440日目までのXNUMX例の死亡が安全性解析に含まれ、XNUMX日目のXNUMX例の死亡は除外されたと説明されています。
この除外は裁判自体の 約510日間の安全性追跡調査を事前に指定した。s 投与後。この定義によれば、440日目に発生した死亡は 内部 意図された安全ウィンドウ。
同様の曖昧さはメルクの CLEVER試験365日間の観察期間中に、クレストロビマブ群でXNUMX件、プラセボ群でXNUMX件の死亡が報告されたが、いずれも「無関係」とされた。
まだ CDCのプレゼンテーション また、487日目に乳児が医師の指示により正式に参加を中止した後に死亡したという脚注も記載されていました。この症例がXNUMX件にカウントされたのか、それとも別途扱われたのかは不明です。
この期間外の事例は詳細に取り上げられている一方で、期間内の7件の死亡については原因や時期の内訳を示さずに合計のみが示されているという事実は、透明性に対する恣意的なアプローチを示唆している。このような報告慣行は、独立した審査官が死亡パターンが偶然によるものなのか、あるいはより詳細な調査が必要なのかを判断することを妨げている。
メルク社のSMART試験でも同様の傾向が見られました。この試験では、クレスロビマブ投与群では8例の死亡がみられたのに対し、パリビズマブ投与群では4例の死亡がみられました。この試験でも、研究者らはいずれの死亡にも「関連性」はないと結論付け、時期や原因別の詳細な内訳は示されていません。
ここで重要なのは因果関係ではなく透明性です。死者数がこれほど少ないのであれば、読者やアドバイザーはメインデータセットのすべての死者数を把握できるはずです。ところが、掲載された論文ではある数字が報告されているのに対し、補足資料では別の数字が示されています。
このような選択的な報告により、アドバイザーは死亡リスクを完全に評価することができなくなります。そして、すべての試験を総合的に検討すると、懸念すべき一貫性が浮かび上がります。個々の試験はいずれも死亡率の差を検出する検出力がなく、総数もわずかです。しかしながら、2つの製品と複数の地域にまたがる4つの独立したランダム化比較において、いずれも治療群の死亡率が対照群を上回っていることを考えると、この一貫性を無視することは困難です。
承認に反対票を投じたACIP会員2名のうちの1人であるレツェフ・レヴィ教授は、 と指摘し「4つの異なる試験はすべて、死亡が同じ方向に向かっていることを示している。」
健康な満期新生児への定期投与を目的とした製品であれば、たとえわずかな安全性の兆候が見られても、綿密な精査が必要となる。しかし、今回のケースではそれが行われず、死亡率の全体像は明らかにされなかった。
死因に関する透明性の欠如
ACIPへの完全かつ透明性のある報告には、試験群ごとの死亡数の生データだけでなく、各症例の死亡原因、時期、および群の割り当てを記載した構造化された表も含まれるべきでした。現在の方法論および規制基準によれば、このレベルの詳細は不可欠です。 CONSORTハームズ2022延長 （CONSORTのメインチェックリストに統合されている）は、ランダム化臨床試験における有害事象の完全かつ事前規定された報告の必要性を強調している。同様に、 ICH E9(R1)ガイドライン 定義することの重要性を強調する 推定値 （簡単に言えば、試験が測定すると主張する正確な結果）そして、物語的な判断だけに頼るのではなく、独立した精査を可能にする透明性のある分析を実施することです。
しかしながら、FDAが公表した概要は、死亡例が「関連性がない」という記述に大きく依存しており、独立した審査官が時間、症候群、または併存疾患によるクラスター化を確認できるような腕ごとの内訳は示されていません。CDCも製品スポンサーも、ACIPに対し、このような比較対照資料を提供していません。
このギャップは理論上のものではありません。例えば、ニルセビマブの第2b相試験では、治療群で143例の死亡が、それ以外は健康な乳児の胃腸炎に起因するものとされました。338例はXNUMX日目、もうXNUMX例はXNUMX日目です。このような結果は稀です。群レベルでの死亡原因と時期に関する透明性のある表、そして全体的な不均衡に関する基本的な統計的チェックさえなければ、アドバイザーはこれらの死亡がランダムな変動によるものなのか、それともさらなる調査を必要とする意味のある安全性シグナルなのかを判断することができません。
監視源は1つ、三角測量は不要
2025年13月の会議で、CDCはACIPに安全性に関する説明を行いましたが、その内容はワクチン安全性データリンク（VSD）のみに基づいていました。これは、米国のXNUMXの医療システムの電子医療記録をリンクするアクティブサーベイランスシステムです。 VAERS エクステンション またはFDAの メッドウォッチ、 たとえ 連邦政府のガイダンス RSウイルスモノクローナル抗体の報告を明示的に分割します。抗体が投与されたとき 一人で有害事象は報告される メッドウォッチ; 与えられたとき ワクチンと一緒に、レポートは VAERS エクステンション.
CDCは分析対象を単一の情報源に限定することで、ACIPに安全性に関する単一システム視点を提示しました。この狭い視点では、別の監視システムで初めて明らかになる可能性のあるシグナルを見逃すリスクがあり、まさにこれが、システム間の三角測量が医薬品安全性監視における基本的な期待事項とみなされる理由です。
その選択性は米国国境を越えて広がった。独立系 実世界のデータ フランスの研究者エレーヌ・バヌーン氏が発表したこの研究は、包括的な視点の重要性をさらに強調しています。2023年秋に初めて全国展開されたニルセビマブにおいて、生後2～6日の乳児の死亡には顕著な時間的パターンが見られました。
- 9月2023： 死亡者55人（統計的に有意な増加）
- 10月2023： 死亡者62人（統計的に有意な増加）
2023年26月にワクチンの配給が制限され、供給量が制限されると、死亡者数は50人に急減しました。その後、配給が再開されると、死亡率は52月に2024人、XNUMX年XNUMX月にXNUMX人に再び上昇し、いずれも統計的に有意なピークとなりました。
これらの変化は、ワクチンの展開と供給制約のパターンと密接に一致しており、因果関係を証明するものではないものの、時間的なクラスター化を示唆する意味のあるシグナルとなっています。このような現実世界のパターンは、方法論的な留意点を伴いながら、米国のVSDデータと併せて提示されるべきでしたが、ACIPのブリーフィングでは省略されました。
総合すると、国内および海外のシグナルの両方が省略されたことにより、ACIP メンバーには、入手可能な証拠の全体像ではなく、安心できる部分のみが示されたことになります。
組み込みレポートの盲点
問題はACIPが6月に示したものだけにとどまりません。RSウイルスモノクローナル抗体の分類自体が、米国の安全性報告において根深い盲点を生み出しています。これらは生物学的製剤であるにもかかわらず、賠償責任の観点から小児用ワクチンのスケジュールに組み込まれており、これにより製造業者は国家ワクチン被害補償プログラム（National Vaccine Injury Compensation Program）の免責を受けています。請求においては医薬品として扱われます。安全性報告においては、これらは分割されており、単独投与の場合はMedWatchに、ワクチンとの併用投与の場合はVAERSに送られます。
この二重のアイデンティティは、専門家が「報告の盲点」と呼ぶものを生み出します。医療提供者は乳児の治療においてVAERSをデフォルトとする場合が多いのですが、VAERSにはニルセビマブやクレストロビマブ専用のフィールドがありません。報告は「不明なワクチンの種類」として誤って分類されたり、FDAの医薬品データベースにサイロ化されてCDCのワクチン安全性アナリストの目に留まらなくなったりする可能性があります。その結果、事象が完全に見落とされ、早期警告を捕捉するためのシステムそのものが損なわれる可能性があります。
データを超えて：ACIPへの信頼
2025年XNUMX月の報告書における省略は技術的な脚注ではなく、公衆衛生の安全確保を担う人々にとって証拠の提示方法を形作る決定事項でした。ACIPメンバーには、安全上の懸念を軽視する部分的な分析が示されましたが、より広範でより深刻なパターンは考慮されていませんでした。
独立性を約束して再建された諮問委員会が、依然として不完全なプレゼンテーションによって舵取りをされる可能性があるとすれば、問題は一つの抗体にとどまらない。重要なのは、ACIPがリスクとベネフィットの真に独立した裁定者としての役割を果たせるかどうか、そして、その最年少メンバーが完全な透明性をもって保護されていると国民が信頼できるかどうかである。
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Yaffa Shir-Raz 博士は、リスク コミュニケーションの研究者であり、ハイファ大学とライヒマン大学のティーチング フェローです。 彼女の研究分野は、H1N1 や COVID-19 の発生などの新興感染症 (EID) のコミュニケーションを含む、健康とリスクのコミュニケーションに焦点を当てています。 彼女は、製薬業界、保健当局および組織が健康問題を促進し、医療治療をブランド化するために使用する慣行、および科学的言説における反対意見を抑圧するために企業および医療機関によって使用される検閲慣行を調べます。 彼女は健康ジャーナリストでもあり、イスラエルのリアルタイム マガジンの編集者であり、PECC 総会のメンバーでもあります。
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